马克

胃食管反流病（GORD）指胃内容物进入食道使粘膜损伤来引起各种症状。质子泵抑制剂可以强有力地抑制胃酸分泌，作为一个非常有效且安全的药物来治疗GORD。然而，必须注意，这是错误的。食管酸暴露并不依赖于反流症状和内镜检查结果。一些胃灼热史患者用质子泵抑制剂治疗并没有效果。虽然症状表现严重，但内镜检查结果往往发现食管粘膜是正常的，抑酸治疗没有效果，因为引起这些症状的原因并不是胃酸反流。

除了酸反流具有的那些典型症状之外，其他诸多症状都与GORD相关，如，吞咽困难、声音嘶哑、非心源性胸痛、慢性咳嗽。不过，很难确定哪些患者接受抑酸治疗会受益。在GORD患者，最严重的后果是食道腺癌的风险增加，尤其是那些有Barrett 食管（食管下端粘膜的鳞状上皮被化生的柱状上皮覆盖，这种化生的柱状上皮可呈异形增生）的人群。上世纪80年代以来，食管癌发病率增加了六倍，其速度超过任何一种其他的常见癌症。

最近一些临床观察已经开始阐明这些问题。所得到的结果似乎和原先的观点不一样，总之一句话，不论胃酸被控制地有多好，成功的GORD管理离我们还很远。

关键点

● 胃食管反流病（GORD）很常见，它有各种表现，可导致严重疾病，包括哮喘和食道腺癌。

● 遗传和生活方式（如，吸烟、肥胖、饮食习惯）可能涉及GORD的进展。

● 位于胃食管交界处的下食管括约肌（LES）的结构和功能，对GORD的发生和发展很关键，因为这是抗反流屏障的关键部位。

● 如果没有预警性反流症状，并不需要行常规内镜检查。

● 对于有典型症状的患者，采用质子泵抑制剂长期治疗是安全有效的，但对于那些症状不典型的患者，采用这种治疗策略的效果较差。

● 在质子泵抑制剂治疗无效的患者，非酸反流是导致症状持续的一个重要原因。

数据

我们对一些针对抑酸治疗的GORD患者的大型随机对照试验进行了系统性回顾，这些试验数据来自Cochrane协作网（国际性的非赢利学术团体，旨在帮助制定遵循证据的医疗决策）、NICE(英国国家卫生与临床优化研究所) 和核心期刊，都使用了高质量的以证据为基础的GORD管理指南，但是它们纳入的研究对象主要是有典型症状和已愈合的糜烂性食管炎患者。很少有大型的精心设计的研究以非典型症状（如，胸痛、咳嗽）和非糜烂性食管炎患者为研究对象，而这些患者往往比表现典型症状的患者在进行抑酸治疗时有更多的失败事件。所以，现有的资料所提供的证据不全面。鉴于此，我们又在Medline数据库以及我们自己的数据库，以GORD的相关症状为关键词进行了搜索，并把相关研究纳入我们的数据。

GORD的危险因素

遗传和环境因素都有助于GORD的发生发展。GORD者的双亲也易发生反流症状。据估计，有18%～31%的GORD是由遗传因素造成的；然而，最近的一次系统分析结果再次强调了生活方式的重要性。吸烟者更可能发生反流症状。肥胖也与GORD有关。而且，肥胖者倾向于摄入更多的膳食量、选择更丰富的高能量食物，这些饮食因素增加反流风险。虽然患者往往自认为咖啡、巧克力和酒精更可能引发症状，但并没有确凿证据表明某个具体的食物和GORD相关。建议改变生活方式，如，戒烟、减肥、避免量大的过晚的晚餐，这些可能降低反流症状的频率和严重程度。

幽门螺旋杆菌与GORD

幽门螺旋杆菌存在于胃部粘膜层，可能加剧或抑制酸反流，这依赖于胃所受的感染而定。远端（胃窦）胃炎增加胃酸分泌。在此背景条件下，根除幽门螺杆菌不仅降低消化性溃疡风险，也降低胃酸反流风险。相反，普遍的萎缩性胃炎减少胃酸分泌；在此背景下根除幽门螺旋杆菌可能会增加反流的严重程度。然而，在临床实践中，这个数据信息很少被利用。精心设计的研究发现，根除幽门螺杆菌对GORD而言很少或没有益处。值得关注的是，慢性幽门螺旋杆菌感染与消化性溃疡和胃癌的风险增加有关。鉴于这个原因，目前的指南建议根除幽门螺杆菌，而不考虑其对GORD的潜在影响。

GORD的发生原因

每个人都经历过胃食道的反流。打嗝（胃扩张）时会促发下括约肌短暂松弛，这样，少量摄入的食物和胃酸可随之反流进入食道；但只有当胃内容物反流引起频繁的严重的症状或粘膜损害时，才可以被称作GORD。

虽然GORD的根本原因仍然不确定，胃食管交界处的结构和功能是抗反流屏障的关键部位。与健康人相比，轻度至中度GORD患者并不一定发生更多的下食管括约肌短暂松弛事件。更确切些的表述是，胃食管交界处的结构变化可能降低了GORD患者的抗反流能力。随着这些结构变化进一步明显，下食管括约肌短暂松弛时回流风险增加，反流物增加，并进一步向食道扩展。这些不利影响增加了反流症状的频率和严重程度。严重GORD患者往往存在食管裂孔疝。这加剧了反流的严重性，因为大量反流物可以畅行无阻地进入裂孔疝。当发生这种情况时，尝试腹部绷紧（增加腹压）甚至深呼吸，可能会使进入裂孔疝的反流物重新进入食道。

GORD患者的食管特征

GORD患者的典型症状是胃灼热和反酸，当然还涉及到许多其他症状和疾病（表1）。内镜检查可以检出糜烂性食管炎和巴雷特食管，尽管许多患者并没有粘膜损伤证据。事实上，内镜检查结果并不能表示食管的酸暴露程度和反流症状。这解释了看似自相矛盾的“严重疾病时存在的反流却相对温和”的这个结论是正确的。

GORD的三种不同的食管表型

传统概念认为GORD是一种连续进展的疾病（图1）。GORD内镜检查阴性被认为病情轻微，日益严重的食道炎则表明GORD的严重程度增加，而巴雷特食管被认为是非常严重的GORD。这些观念对GORD的管理产生了深远的影响。然而最近可利用的证据对这种概念提出了“质疑”。首先，通过内镜检查（结果为阴性）很少会看到糜烂性食管炎进展到巴雷特食管；其次，食管粘膜生理学（指内镜检查）和生物学（指食管粘膜表层被柱状上皮覆盖）在同一疾病的进程中并没有前后关系；最后，对于治疗、临床实践及并发症风险（包括恶性肿瘤）都是一层不变地按照预期的疾病进展方式进行。但是，已明确，GORD存在三种表型（表1）。

表1 GORD患者的食管特征

GORD的症状和并发症

图1 GORD的传统观念和新观念

传统的GORD概念侧重于食管粘膜的损伤；而新的分类模式则重视症状，因此，内镜检查结果阴性不被视为轻微，这些患者往往有严重的非典型症状，对抑酸治疗的效果往往不是很好，他们的食管对酸敏感，对非酸反流也很敏感，或其他和GORD没有直接关系的病症（如，食管痉挛）同样表现敏感。这些患者也可能有功能性胃肠疾病的症状（如，肠易激综合征）。

与此相反，糜烂性食管炎患者通常表现为典型症状，对抑酸治疗的效果较好，可通过内镜检查显示食管糜烂。Barrett食管病变处的粘膜（被化生的柱状上皮覆盖，所以对酸反流表现迟钝）往往酸暴露时间很长，但许多有Barrett食管的患者并不表现严重症状；最近有研究表明，巴雷特食管的长度和糜烂性食管炎的严重程度类似，都随着酸暴露的增加而增加。此外，这种病变相关的细胞因子和糜烂性食管炎相关的炎性因子是不同的。这些研究结果提供了明确的证据证实，巴雷特食管并不代表GORD进程的最后病变过程，而是GORD的另一个不同食管表型。总之，不同的食管生化病变和粘膜对酸反流的敏感性，可以用来解释GORD食管存在3个不同表型（内镜检查阴性、糜烂性、巴雷特）以及其临床进程和潜在危险。

GORD家族中被忽视的成员 食管外表现

流行病学研究报告指出，GORD还关系到食管外的症状和疾病（表1）。此外，临床经验表明，抗反流治疗可改善许多患者的这些相关症状。但是，鉴于建立酸反流和咽喉症状之间的联系比较困难，所以很难进行大型的设计良好的临床试验。受到“侵袭”的患者，可能没有典型的反流症状，或者内镜检查阴性；然而，食管外症状的治疗通常需要高剂量的抑酸药物长期治疗，因为，咽喉对酸很敏感易遭受损伤，愈合慢。即使是弱酸性（pH值4～6）的反流也可以触发食管外症状。因此，GORD的食管外表现（指除烧心、泛酸、胸骨后痛等典型食管症状外的其他表现，如，肺系、耳鼻咽喉、口腔症状、睡眠呼吸暂停综合征、消化性溃疡、肠易激综合征等），不同于典型症状的GORD。

食管外的反流，即使是少量反流物吸入肺部，也可以触发非过敏性哮喘。据报道，45%的哮喘患者有反流症状（一般人群为10%）；一项大型的病例对照研究结果显示，糜烂性食管炎患者（内镜检查阳性）有哮喘的几率比对照组高50%。一项系统性回顾的调查结果显示，患者通过药物和外科治疗反流，哮喘和咳嗽改善69%，吸氧减少62%，肺功能改善26%。类似于其他的食管外症状，呼吸道症状比典型症状治疗后需要更长时间获得疗效，而且往往需要高剂量的质子泵抑制剂（至少八周）的长期治疗。

GORD相关的食管腺癌的危险因素

最近的证据表明，胃食管反流和食管腺癌之间强相关，并且可能是因果关系，这对医生及患者对GORD的潜在风险的认识产生了重大影响。对患者进行内镜检查或监测，可能有益于早期发现此恶性肿瘤（存活率很低，早期发现很重要）。

GORD患者进展为食道腺癌的相对危险性随着以下因素的增加而增加，包括男性、吸烟、肥胖、年龄增加、反流症状的频率和严重程度。然而，即使患者有所有这些危险因素，绝对风险仍然较低（600人中1人/年），以至于不能在此基础上进行筛查。高危人群也可以由内镜检查结果阳性来确定，因为癌症风险主要存在于有巴雷特食管的患者（见bmj.com）；在没有恶化、组织增生变化的情况下，即使有“长段”巴雷特食管，发展为食管腺癌的绝对风险仍然较小（1200人1人/年）；其中，只有2～3%的患者死于食道腺癌，整体的预期寿命没有什么不同（和年龄和性别都匹配的对照组比较）。虽然来自前瞻性的研究证据不足，来自系统性回顾的观察结果显示，在有巴雷特食管患者，内镜检查可以降低癌症死亡率。目前，有指南建议，在有巴雷特食管患者，每2～5年进行一次内镜检查，以准备在发现癌症之前尽早切除食管。此策略的缺点是无法检出无“预警性”症状的患者，而患者也绝不接受内镜检查。

目前认为“宁可进行不必要的检查，也不错失任何治愈食道肿瘤的机会”，虽然这项举措伴随着可观的费用。越来越多的实验室证据表明，抑酸治疗降低食管潜在的恶化病变（巴雷特食管）；最近相关的研究表明，抑酸治疗可降低粘膜组织75%的异常增生风险。非甾体抗炎药也可预防食道癌。有一项大型的前瞻性研究（AspECT），还评估了高剂量和低剂量质子泵抑制剂联合/不联合低剂量阿司匹林的方案作为防癌药物的效用。

GERD的管理 首先治疗症状，然后进行内镜检查

NICE最近公布了针对消化不良（包括反流症

状）的临床管理指南，对医生和患者产生了重大影响。对任何年龄的消化不良患者，如果没有预警性症状，常规内镜检查也就没有必要（表2）。行内镜检查，适合于年龄≥55岁、不明原因的消化不良、治疗时间持续四个多星期的患者。最近的一项前瞻性观察研究结果显示，在有预警性症状需紧急行内镜检查的患者，胃癌的发生率为4%（严重的但良性的为13%）。一项队列研究发现，根据条件“任何年龄的吞咽困难或体重下降较多+年龄≥55岁及预警性症状”筛查的癌症检率为92%。相比之下，存在典型的反流症状不太可能预示恶性疾病。

表2 需行内镜检查的危险因素

图2 NICE建议的包括反流症状的消化不良临床管理

有反流症状但没有预警性症状的患者，应接受足够剂量的质子泵抑制剂初步治疗一个月（图2）。如果血清学或尿素呼气试验结果阳性，也可以通过根除幽门螺旋杆菌来治疗。如果治疗后症状复发，必需进行长期抑酸（质子泵抑制剂）治疗；逐步减至最低剂量的策略比逐步加量的策略更具成本效益。如果存在食管炎（内镜检查结果阳性），应给予质子泵抑制剂两个月的治疗剂量（见bmj.com）。通常这类患者停止药物治疗时症状会复发，所以通常需要保持质子泵抑制剂的治疗。系统性调查的结果（Cochrane协作网）证实，质子泵抑制剂比H2受体拮抗剂（如，雷尼替丁），在治疗食管炎、保护胃粘膜损伤及缓解症状方面更有效。超过10年的质子泵抑制剂治疗也被证明是安全有效的，但剂量需求可能会随着时间的增加而增加。

质子泵抑制剂可使大多数GORD患者的症状有效缓解。尽管如此，在临床实践中，一小撮接受这种治疗的患者的反流症状很顽固。在酸反流严重的患者，可能需要改变质子泵抑制剂剂型或增加剂量（每天两次）以控制症状；这也对内镜检查阴性的酸反流敏感患者和食管外表现的患者有效。如果症状夜间加重，可在睡前添加H2受体拮抗剂。

质子泵抑制剂方案失败的患者的管理

反流症状不能用来确诊GERD。如果在足够剂量抑酸治疗后反流症状没有缓解，必须确诊GORD。可以利用内镜检查，但讽刺的是，症状没有缓解的许多患者却没有粘膜损伤的证据（内镜检查阴性的GORD）。钡餐检查可能显示裂孔疝，但对上消化道炎症或溃疡的检出率差。只有24小时的食管pH监测，才能成为诊断GORD的金标准，因为此法能够确定症状和反流之间的关系。持续pH监测（超过48小时）可提高患者的耐受性，提高诊断率。不幸的是，对于质子泵抑制剂治疗方案失败的患者很少单独使用pH监测，因为持续的症状很少是由长期的胃酸反流引起。与此相反，同步联合pH监测和多通道腔内阻抗(MII)技术可明确反流物的酸度。MII是一种新技术，可通过记录食管腔内食团通过所引起的阻抗值变化,在多种食管水平上发现胃食管反流事件，而不依赖于反流物的pH值（迄今仅在英国的研究中心提供）。最近的一项相关调查结果表明，质子泵抑制剂减少胃酸反流，但对整体的反流事件数量没有影响。临床研究支持由MII确认的非酸反流，后者是接受抑酸治疗患者仍有持续症状的常见原因（图3）。同样，联合pH监测、MII技术和测压（检测咳嗽），也给诊断食管外表现的GORD带来希望。虽然非酸反流现在可以被检测，但医疗管理却不能令人满意。增加质子泵抑制剂（通过减少胃液分泌量或加强回流障碍）的剂量，并不能解决持续的非酸反流。添加H2受体拮抗剂可通过直接抑制壁细胞来减少胃酸分泌。褐藻制剂对胃内容物形成一种粘性障碍。缓解胃排空延迟（如，多潘立酮）可能会增强下食管括约肌功能和加快胃排空。不过，这些方法都没有提供真正有效的治疗。

GORD的外科治疗

持续的非酸反流可导致患者进行药物治疗失败已被认识到，大家对手术治疗开始 “情有独钟”。抗反流手术通过全部或部分“包裹” 食管下段（胃底）来增强了反流障碍。随机的研究结果表明，这种手术治疗效力可以和药物治疗相媲美，最近报告证实，腹腔镜抗反流手术也有类似的结果。但是，抗反流手术相关的死亡率（<1%）和不良后果包括持续的吞咽困难和腹部气膨胀。而且，许多患者仍需要抑酸药物；对经手术治疗患者的后续随访（5～10年）发现，约一般数量的患者需使用质子泵抑制剂管理。因此，在多数临床情况下，使用质子泵抑制剂长期治疗更具成本效益（比手术管理），仍然是GORD管理的“标准”。

图3 症状和反流的相关性

抗反流手术可能适应于年轻的较健康的患者，他们只是不适合药物治疗（如，治疗方案失败或不能耐受）。关键是要明确，胃食管反流而不是食管运动障碍（如，贲门失弛缓症）或导致持续症状的非溃疡性消化不良。

结论

GORD是一种常见的疾病，症状变化多样，较难识别，还能导致严重的疾病，如，食道腺癌。过去通常是用内镜检查来诊断，治疗也仅是针对受损的食管粘膜。但是，最近对于GORD管理的资料证实，须开始以控制症状为治疗目标。目前的指南建议“首先治疗症状，然后内镜检查”的策略，并对那些用质子泵抑制剂抑制治疗失败的患者进行进一步的调查研究。这些观念上的改变可以使很多患者受益，特别是那些有严重症状，但内镜检查阴性的GORD患者。对于有糜烂性食管炎的患者，通过治疗可以使受损粘膜愈合，症状完全缓解。对于有巴雷特食管的患者，注意防止进一步不典型增生的发展，预防癌症。未来的研究将明确，对酸反流治疗的不同效果的病理基础，以使临床医生针对不同患者的需要能够进行个体化的治疗。