澳大利亚国家健康与医学研究委员会 等

缩略词

ACR

ACE

ACEI

AER

AIHW

ANZDATA Registry

ARB

BMI

BP

CCB

CG

CHD

CKD

CVD

DKD

ESKD/ ESRD

ESRF

GFR

eGFR

GLY

HbA1c

白蛋白肌酐比值

血管紧张素转换酶

血管紧张素转换酶抑制剂

白蛋白排泄率

澳大利亚健康福利研究院

澳大利亚和新西兰透析与移植登记血管紧张素受体拮抗剂

体重指数

血压

钙离子拮抗剂

Cockcroft-Gault 公式

慢性心脏病

慢性肾脏疾病

心血管疾病

糖尿病肾脏疾病

终末期肾病

终末期肾衰竭

肾小球滤过率

估算肾小球滤过率

格列苯脲

糖化血红蛋白

HDL

IT

KDOQI

LDL

MDRD

NEPH

QALY

RBG

RCT

RIA

RID

RSG

SBP

the AusDiab study

UAC

UAE

US Renal Data System

2 型糖尿病患者慢性肾脏疾病预防与管理指南

目的

本指南涵盖预防已诊断2型糖尿病者发生慢性肾脏病（CKD）的相关问题。其目标是引导2型糖尿病患者根据循证医学证据作出适当的干预以减缓CKD的进展。本指南的适用对象为执业医师，主要是全科医师。

本指南未提及有终末期肾病及功能性肾移植的糖尿病患者的护理。这类建议可以在www.kidney.org.au网站上找到。另外，至于对其他（非肾脏）不良结局的预防，包括视网膜病变、低血糖症、骨病和心血管疾病等，本指南并未对已确诊CKD的患者给出管理建议。需要特别提出的是，对2型糖尿病患者而言，这些并发症的预防可能对他们的临床护理更加重要。因此，指南中对预防CKD的每条建议必须与每个病人的整体管理需求进行权衡。

方法

制定指南建议所选择和严格评价证据的方法详见附录5“指南制定程序与方法综述”。

指南格式

经过专家顾问团确认，对2型糖尿病患者

高密度脂蛋白

免疫比浊法

肾脏疾病预后质量倡议

低密度脂蛋白

肾脏疾病饮食改良

Nephelometry比浊法

质量调整生命年

随机血糖

随机对照试验

放射免疫分析

放射免疫扩散

罗格列酮

收缩压

澳洲糖尿病肥胖与生活方式研究

尿白蛋白浓度

尿白蛋白排泄率

美国肾脏数据系统CKD的诊断、预防和管理的相关问题详见下文。每个问题都将按以下格式以独立章节形式陈述。

建议

·实践要点—在缺乏分级证据时包括专家共识

·证据陈述—以支持相关建议

·背景

·证据—详述和解释重要发现

·证据列表—总结所回顾文献的证据分级

慢性肾脏疾病相关问题

下述问题将在指南中进行论述：

1.如何评估肾脏功能，2型糖尿病患者应该多长时间作一次此项评估？

2.2 型糖尿病患者应如何预防和/或管理慢性肾脏疾病？

i.血糖控制在其中处于何种地位？

ii.血压控制在其中处于何种地位？

iii.血脂调节在其中处于何种地位？

iv. 饮食调整在其中处于何种地位？

v.戒烟在其中处于何种地位？

3.2 型糖尿病患者预防和管理慢性肾脏疾病是否具有成本效益？社会经济学影响如何？

建议与实践要点总结

* 尽管给出了一个级别，但建议是基于预测和诊断准确度相关证据给出的。

实践要点* 微量白蛋白尿及GFR筛查应当自2型糖尿病诊断时起至少每年一次。* ACR应使用晨尿标本化验，但也可采用随机尿样。* 一些因素可以影响尿白蛋白测定值，包括：·尿路感染·高膳食蛋白摄入·充血性心力衰竭·急性发热性疾病·月经或阴道分泌物·水负荷·药物（NSAIDs，ACEI）* 白蛋白浓度＞20μg/L或尿白蛋白试纸检测为半定量，应当行ACR或AER检查确认。* GFR最常应用MDRD方程进行估算，后者是基于血清肌酐、年龄和性别的。MDRD方程在GFR＞60ml/min时估算值偏低，但在GFR较低时更加准确。* GFR可以应用CG估算，后者基于血清肌酐、年龄、性别和体重。CG在GFR＜60ml/min时估算值偏低，但在GFR较高时更加准确。* eGFR的具体解释详见澳洲肾脏健康协会的报告《全科医疗中的CKD管理》（www.kidney.org.au），简言之：·eGFR＜30ml/min/1.73m2提示严重CKD（4～5期），如果此情况持续，应立即转诊肾脏专科医生。·eGFR 30～59ml/min/1.73m2提示中等程度肾功能不全（CKD3期）。应当考虑转诊肾科或有肾病专业背景的内分泌科专家。·eGFR 60-89ml/min/1.73m2可能提示轻微肾功能不全。建议对血糖、血压及血脂谱进行详细的临床评估。* 应当根据患者的低血糖和合并症史制定个体化的HbA1c目标，参考“2型糖尿病血糖控制”指南。* SBP似乎是2型糖尿病患者CKD发生风险的最佳指征。然而，现今仍未明确定义SBP最佳最安全的下限。* 由于潜在有肾脏保护作用，ACEI与ARB类药物应考虑用于有微量白蛋白尿而血压正常的2型糖尿病人群。* 由于有关血脂治疗对2型糖尿病患者CKD进展的影响的证据仍然有限，血脂管理应与心血管疾病预防与管理指南相一致。·基于成本研究的有利结果，应当在2型糖尿病人群肾脏疾病的预防和管理中常规进行微量白蛋白尿筛查与抗高血压药物治疗。·在制定2型糖尿病人群的CKD预防和管理程序时应当考虑社会经济学因素。

2 型糖尿病患者CKD回顾

介绍

在发展中国家，糖尿病是CKD的首要原因（Zimmet等,2001）。AusDiab研究发现，27.6%的糖尿病患者存在CKD，CKD发病率比非糖尿病人群高出3倍（AIHW,2005;Chadban等,2003）。

KDOQI 2002定义CKD为：肾小球过滤率（GFR）＜60ml/min/1.73m2至少持续3个月，或下列任何一项肾脏损害证据（伴或不伴GFR降低）至少持续3个月——微量白蛋白尿、大量白蛋白尿/蛋白尿、肾小球源性血尿、病理或解剖学异常。

根据本指南的目的，对CKD做如下定义：

肾脏功能水平与不良临床预后风险升高相关。例如，糖尿病患者尿蛋白量增加或者（GFR）降低，则发病率和死亡率升高。因此，减少2型糖尿病患者尿白蛋白或延缓GFR降低在预防不良预后方面非常重要。

基于GFR的CKD分期见表1。

2型糖尿病患者CKD分期的定义不像1型糖尿病者那样明确，它包括微量白蛋白尿（早期肾病）、显性肾病（蛋白尿/大量白蛋白尿，伴或不伴肾功能不全）、不伴蛋白尿的肾功能不全及ESKD。微量白蛋白尿代表尿白蛋白排泄率轻微增加，通常定义为AER 20～200 μg/min或30～300 mg/24hrs。此期CKD尿蛋白试纸检测为阴性。尽管已经证实2型糖尿病人群在这些早期阶段存在肾小球高滤过情况，但是肾脏和肾小球的增大并不明确。蛋白尿（大量白蛋白尿）定义为AER持续超过200 μg/min或300mg/24hrs，代表显性肾疾，它与逐渐降低的GFR及逐渐升高的血压相关联。此期通常发生于微量白蛋白尿后几年内（Mogensen，2003）。

2 型糖尿病人群的CKD流行病学

2型糖尿病人群中，CKD的发生率估计约5%～30%，累积发生率约10%～40%。发生率最低的是老年高加索人，而最高的是Pima印第安人、瑙鲁人、澳洲原住民、毛利人和非洲裔美国人。先前关于老年高加索人群2型糖尿病的研究显示，由微量白蛋白尿发展到蛋白尿的风险仅为22%（Mogensen，1984），与此相比，1型糖尿病人群在9年内由微量白蛋白尿发展到蛋白尿的可能性为80%（Mogensen & Christensen，1984）。而其他针对非高加索2型糖尿病人群的研究发现，与1型糖尿病患者相似，微量白蛋白尿对显性肾病有更高的预测价值。比如，在Pima印第安人群中，显性肾病4年累积发生率为37%（Nelson等，1996），在有2型糖尿病和微量白蛋白尿的年轻犹太人群中5年内发生显性肾病的几率为42%（Ravid等，1993）。

大约在6个2型糖尿病患者中就有1个会发展至显性肾病（大量白蛋白尿），而对1型糖尿病人群而言，这个比例是3:1（Tung & Levin，1988）。一旦出现大量白蛋白尿，发展到ESKD的时间间隔从4到18年不等，但这个过程可以通过肾素-血管紧张素系统抑制剂的强化抗高血压干预而延迟（Fabre等，1982；Parving，1998）[参考第二章节]。

在澳大利亚，糖尿病相关CKD是造成ESKD发病率升高的一个主要因素，占新进入ESKD治疗程序的30%以上（ANZDATA Registry 2007）。这种情况可能会继续发展，如AusDiab研究项目显示的那样，目前已有7.4%的澳洲成年人患有糖尿病，这个比例在过去20年内增加了2倍（Barr等，2006；Dunstan等，2002）。ANZDATA登记（ANZDATA Registry 2007）显示2型糖尿病患者新发ESKD的比例由2000年的28%增加至2006年的40%，有升高的趋势。AusDiab研究中微量白蛋白尿与大量白蛋白尿发生率（校正年龄与性别后）在新诊糖尿病患者中分别为10.6%与2.0%，而在已知糖尿病人群中发生率分别为23.2%与5.8%（Tapp等，2004）。而且，蛋白尿发生率随血糖升高而增加。与糖耐量正常者相比，糖尿病及IGT患者发生蛋白尿的风险升高，这独立于其他已知的蛋白尿危险因素（包括年龄与性别）。

尽管很多患有肾脏疾病和2型糖尿病的患者因为心血管死亡率增加造成的存活者偏差（survivor bias）而没有发展到ESKD，在 2型糖尿病人群中，CKD在欧洲仍然是造成ESKD的最常见的原因（Ritz & Orth，1999），在美国这个比例约为50%（US Renal Data System 2007)。Stewart及其同事的回顾分析显示， 2型糖尿病发病率的升高是导致澳大利亚ESKD发病率增加的一个主要原因（Stewart等，2004）。

表1 基于GFR的CKD分期

2 型糖尿病人群CKD的自然病程

2型糖尿病人群的CKD自然病程根据AER变化的进展可以分为三个阶段即：正常白蛋白尿期（AER＜20μg/min）、微量白蛋白尿期（AER 20～200μg/min）及大量白蛋白尿期（AER＞ 200μg/min）[表 2]。2型糖尿病病程 10年后发生微量白蛋白尿的比例约25%（Mogensen 2003）。蛋白尿期也称为显性肾病，GFR开始下降，随后血清肌酐水平升高。血清肌酐超过正常范围相对较晚，此时提示肾脏功能已至少丧失50%。值得一提的是直到肾脏功能丧失约75%后方有相关症状（Bakris等，2000年）。然而约有30%的 GFR＜ 60ml/min/1.73m2的2型糖尿病（即CKD 3期）患者尿白蛋白正常（Bash等，2008年；Kramer & Molitch，2005年），此类人群肾脏病的自然病程尚未明确。

2型糖尿病患者的GFR通常在微量白蛋白尿后期开始下降，如不经干预每年平均降低8～12ml/min/1.73m2（Biesenbach等，1994年 )。值得注意的是，约有30%的2型糖尿病患者尽管GFR＜60ml/min/1.73m2（CKD3～4期）但尿白蛋白仍然正常（Bash等，2008；Kramer & Molitch，2005）。根据干预水平不同，ESKD将在5～10年后发生[参考本指南第二章]（Morioka等，2001）。

观察研究显示，2型糖尿病病程十年后约20%～50%的患者由微量白蛋白尿进展为显性肾病。2型糖尿病并发显性肾病主要心血管事件10年风险约为30%（Wang 等，1996)。

2型糖尿病患者出现持续微量白蛋白尿常提示早期（初始）肾病，10年后约50%可能发展为显性肾病。同时，微量白蛋白尿也可以提示和预测全身血管疾病，尤其对老年人而言，其对2型糖尿病人群糖尿病肾病的特异性低于1型糖尿病人群。

尽管白蛋白已经可以通过规定时间尿样白蛋白排泄较准确的测量，一旦确认肾脏情况ACR可以作为一种便捷的替代方法用于筛查和随访（参阅本指南第2章）。

2型糖尿病人群尿白蛋白与CKD进展之间的关系总结于表2。高加索人群研究发现，1型和2型糖尿病由蛋白尿（明显肾病）进展至ESKD的速度相近（Ritz & Stefanski，1996）。各研究中糖尿病肾病自然病程存在明显差异可以反映冠状动脉性心脏病（CHD）（导致生存差异）及肾病进程（微量蛋白尿与大量蛋白尿）的不同。因为随高血压及糖尿病的治疗发生变化，糖尿病肾病的自然病程很难界定。2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高加索人群10年后约20%进展为大量白蛋白尿（Mogensen，1984），但非高加索人群中其发生速度为每年5%（10年后50%）（Nelson 等，1996；Ravid等，1993)。

1型和2型糖尿病合并肾脏病的病程相似。例如，这两种类型的糖尿病中肾脏病进展的危险因素都包括血糖控制差及血压升高，而且，蛋白尿出现后其进展也相似。两型糖尿病并发肾脏病的主要差别是，2型糖尿病并发肾脏病病程中血压升高较早，无白蛋白尿而GFR降低的情况更常见（Mogensen，1999）。

其他可以引起肾脏病白蛋白排泄增加的原因在2型糖尿病中较少见。这些所谓的“非糖尿病性肾病”包括肾小球肾炎、多囊肾和IgA糖尿病肾病。肾脏病理改变可能是由原发性高血压、滥用镇痛药或阻塞性尿路病变引起的（Ritz & Stefanski，1996）。非糖尿病性肾病可以影响肾脏功能，影响肾功能衰竭进程及治疗蛋白尿的反应。

1型糖尿病人群中蛋白尿几乎总是与活检中典型的糖尿病肾病相关联，与此相比，2型糖尿病人

群中蛋白尿的发生可能反映了不同种类的肾脏超微结构的变化，包括典型病变、肾脏硬化或非糖尿病性肾小球疾病等形式（Gambaro等，1993；Parving等，1992)。肾脏活检研究发现，合并明显肾脏疾病但没有视网膜病变的2型糖尿病患者约有10%～30%为非糖尿病性损害（Goldstein& Massry 1978；Olsen & Mogensen 1996；Schwartz等，1998）。活检显示，糖尿病合并大量蛋白尿患者约有25%合并有非糖尿病性肾脏疾病（Parving等，1992；Taft等，1990)。在一项研究中，随机选取53名合并微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，没有发现一例明确的非糖尿病性肾脏疾 病（Fioretto等，1998；Goldstein & Massry 1978）。另外，肾脏疾病进展速度可能与肾小球超微结构损害类型无明显关联，而与尿蛋白排泄水平相关（Ruggenenti等，1998）。因此，肾活检通常并不被批准用于明确糖尿病肾病的诊断。

表2 2型糖尿病人群肾病自然病程，随尿白蛋白增加GFR降低

表3 澳大利亚ESKD中心新病人肾衰竭的主要原因

2 型糖尿病、CKD与ESKD

全球范围内2型糖尿病发病率的升高导致糖尿病相关ESKD的流行。2型糖尿病合并肾脏疾病从2004年就已成为澳大利亚ESKD最常见的病因（表3）（ANZDATA Registry 2007)。贫困和中间群体受到不成比例的影响。造成这些人群ESKD发病率升高的因素包括遗传易感性、糖尿病发病年龄、血糖控制情况、血压升高、肥胖、吸烟、社会经济因素和获得医疗保健的情况等，这些因素之间存在复杂的相互影响[参阅本指南第3章]。

约有5%～30%的2型糖尿病患者受到CKD的影响。诊断2型糖尿病时，各个种族平均有15%的患者尿白蛋白排泄率升高。患有2型糖尿病的老年高加索人群中只有5%～10%进展至ESKD，这个数字在其他人群可能要高很多（DeFronzo & Goodman 1995）。澳大利亚ESKD发病率增加，这可以部分归因于青年2型糖尿病发病率增加（Dunstan等，2002）。在2006年，糖尿病是造成澳大利亚肾脏疾病的最主要原因，占ESKD中心新发患者的32%，其次是肾小球肾炎（23%）（ANZDATA Registry 2007）。ESRD 发病率研究组2006年进行的ESRD登记的多国回顾分析表明，非糖尿病原因的ESRD整体减少，这与这个人群成功的二级预防措施相符合。但是这个研究小组估计糖尿病性ESRD（主要是2型糖尿病）在“研究中的45～64岁白种人群每年持续增加超过3%”。这个估算是根据随时间推移接受肾脏替代治疗变化分析后作出的。

2003至2006年间，澳大利亚原住民中约有48%的ESKD是由糖尿病造成的，是引起ESKD的首要病因，在非原住民中这个比例约为23%（ANZDATA Registry 2007附录Ⅱ）。过去十年间的研究记录显示澳大利亚原住民肾源性死亡增加了18～30倍，ESKD发生率接近1000 /百万(斯宾塞等,1998)。在澳大利亚北部地区,原住民和托雷斯海峡岛民所有原因的ESKD比非原住民高出21倍。此外,ESKD患病率每3～4年翻一番,部分原因是由于更好的检测水平，但也包含了实质性的增加。在北部地区，96%的透析者是原住民和托雷斯海峡岛民，尽管他们只占了总人口的28%(斯宾塞等,1998)。即使是在原住民人群内也存在明显异质性，提维群岛人群的ESKD患病率比东阿纳姆人群高5倍。尽管涉及多个因素,其中包括链球菌感染后肾小球肾炎，糖尿病患病率的增加无疑是一个重要因素。最近Preston-Thomas等(2007)证实了澳大利亚原住民ESKD患病率的迅速增长,其中最偏远地区增速最快(比总人群患病率高17倍)。在澳大利亚原住民中，ESKD增速的减缓可能与一些慢性病死亡率增速的减缓相一致。然而，对原住民早期CKD（CVD死亡率和ESKD的预测指标）的程度还了解不够（Preston-Thomas等，2007）。

在2型糖尿病患者中，从微量白蛋白尿到蛋白尿的进程随种族和年龄而变化，但是一旦蛋白尿出现，肾脏疾病的进程就相似了。微量白蛋白尿影响着平均25%～30%的2型糖尿病患者(克莱恩等,1993；马托克,1992)。尽管微量白蛋白尿在1型和2型糖尿病人群中的发生率相似(戈尔等,1991年)，2型糖尿病人群的ESKD累积风险低于1型糖尿病人群，一项早期研究显示，累积风险为11%（汉弗莱等，1989）。造成这种差异的主要原因是大多数2型糖尿病高加索人在发展至显性糖尿病肾脏疾病前就已死于CVD，从而导致存活者偏差（Schmitz & Vaeth，1988）。