廖成文 (江西中医学院附属医院普外科,江西南昌330006)

新型重组人血管内皮抑制素 (恩度)是我国自主开发的,具有抗血管生成作用。国内学者大多研究发现其在肺癌中的显著抗肿瘤作用,并且毒副反应也减轻,而在胃癌患者中的效果研究较少。而FOLFOX化疗方案是治疗晚期胃癌的标准方案之一,但由于肿瘤耐药性及化疗相关的严重不良反应存在,常导致化疗失败[1]。抗血管生成治疗目前已经成为肿瘤治疗中最引人瞩目的热点领域之一。为了明确恩度联合FOLFOX方案在治疗胃癌患者中是否同样有协同作用,观察治疗中的安全性和有效性,笔者于2008年6月至2010年6月以晚期胃癌患者为研究对象,通过比较FOLFOX方案联合或不联合恩度治疗的疗效及毒副反应,进一步探讨恩度在治疗晚期胃癌中的作用,为其临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

对2008年6月至2010年6月在我院住院的晚期胃癌病人60例进行前瞻性临床研究,随机分为治疗组、对照组各30例。其中男41例,女19例;年龄32～65岁,中位年龄53.5岁;初治28例,复治32例。研究对象的选择标准:患者均经手术或胃镜检查病理证实。其中乳头状腺癌2例,管状腺瘤22例,低分化腺癌28例,黏液腺癌2例,印戒细胞癌4例,未分化癌2例。所有患者按国际TNM分期均为Ⅲ ～Ⅳ期。转移部位:肺转移8例,肝转移25例,腹腔转移5例,盆腔转移2例。治疗前B超、CT检查证实有客观可测量病灶。所有患者KPS评分≥60分,预计生存期＞3个月。复治患者继往未用过紫杉类药物。化疗前检查血常规、肝肾功能、心电图等均正常,无化疗禁忌证。

1.2 治疗方法

对照组:奥沙利铂 (江苏恒瑞医药股份有限公司产品,商品名艾恒)85mg/m2静脉滴注2h,第1天;四氢叶酸200mg/m2,静脉滴注2h,第1～5天;5-氟尿嘧啶500mg/m2,第1～5天。3周为一个疗程。治疗组:加用恩度,恩度使用方法为7.5mg/m2,250ml生理盐水静滴,滴注时间3～4h,第1～14天,3周为一个疗程。治疗3周期后按实体瘤疗效评定标准评价疗效及毒副反应。全部患者均采用5-HT3受体抑制剂,地塞米松预防和治疗胃肠道反应;用G-CSF治疗白细胞减少症。

1.3 疗效评价及毒副反应判断标准

以国际抗癌联盟(UICC)实体瘤客观评价疗效标准,疗效分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、稳定(SD)、进展(PD)。有效率 (RR):CR+PR。疾病控制率 (DCR):CR+PR+SD。生活质量 (QOL)参照Kamofasky评分 (KPS)变化,以治疗后增加≥10分为改善,较治疗前减少≥10分为降低,较治疗前增加或减少不足10分为稳定。

1.4 统计学分析

用SPSS13.0统计软件进行统计分析。分析试验组及对照组患者之间疗效差异采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效

60例患者接受3个周期化疗后,均可评价疗效,其中试验组和对照组的客观有效率分别为60.0%和40.0%,试验组有效率提高20.0%,但无统计学意义 (χ2=1.669,P=0.196);两组的疾病控制率分别为83.3%和70%,试验组的疾病控制率提高13.3%,但无统计学意义 (χ2=1.491,P=0.222)(见表1)。

表1 两组近期疗效比较

2.2 不良反应

患者出现的主要不良反应有骨髓抑制 (白细胞减少、血小板下降)以及腹泻、恶心呕吐、肝肾功能损害等。患者出现的不良反应大多比较轻微,以Ⅰ～Ⅱ°为主,Ⅲ～Ⅳ°少见。其中消化道反应以恶心呕吐较多,主要为Ⅰ～Ⅱ°,差异无统计学意义;在肝肾损害方面,均比较轻微,差异无统计学意义;两组患者出现脱发比例均较高 (40%,43.3%),但程度较轻,均为Ⅰ～Ⅱ°且恢复较快;两组患者出现骨髓抑制程度较轻,出现Ⅲ、Ⅳ°患者较少,差异无统计学意义;两组患者在心肌毒性方面,较轻微,无统计学意义;治疗组心律失常发病率较对照组,亦无统计学意义。治疗组患者出现心律失常,是应用恩度治疗的典型毒副反应,经对症治疗后症状消失,未影响临床用药。毒副反应统计分析结果见表2。

2.3 生活质量改善情况

试验组治疗后生活质量改善11例 (36.8%),稳定18例 (57.9%),下降1例 (5.3%)。对照组治疗后生活质量改善8例 (34.8%),稳定21例 (60.9%),下降1例 (4.3%)。两组比较差异不显著。

表2 两组不良反应比较 例

3 讨 论

肿瘤细胞转移至淋巴结和远处器官必须克服一系列屏障。肿瘤转移为一连续过程,包括血管生成和(或)淋巴管生成,肿瘤周围瘤细胞脱离并进入血管或淋巴管,肿瘤血管的生成是肿瘤生长和转移的基础。

Akgi等[2]认为肿瘤转移过程开始时,若没有肿瘤血管的形成,肿瘤细胞极少能够进入血液。新生血管通常指已经存在的血管通过发芽形成新的血管,主要包括释放血管新生因子,而肿瘤细胞分泌的VEGF是肿瘤扩增和维持血管功能关键因子。VEGF能通过其受体特异性地作用于血管内皮细胞,强烈促进其增殖,促进新血管形成,并有升高血管通透性的作用。

恩度是在抗肿瘤治疗新理论指导下诞生的全新的抗肿瘤血管生成药物。这是世界上首个成功上市的血管内皮抑制素抗癌新药,于2005年9月12日获得批准上市,用于晚期NSCLC的临床治疗。但有大量研究在小鼠肿瘤模型上发现,恩度联合相关化疗药物在抑制人胰腺癌[3]、恶性黑色素瘤[4]、结直肠癌肝转移上[5]同样具有显著的协同作用,并降低了VEGF的表达。恩度在进展期小细胞肺癌患者抗肿瘤方面有很高的临床获益率及良好的耐受性。

现今,对于晚期胃癌的治疗仍然很棘手,其治疗方法主要以化疗为主,而化疗的目的是改善生活质量和延长生存期,选择方案时又要考虑高效性和安全性。目前在我国,对于胃癌化疗至今没有金标准,以铂类及5-FU为主化疗方案仍是现在化疗的主要选择,且研究表明二药联合方案优于单药,三药联合优于二药联合化疗[6]。因为受恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC获得成功的启迪,我们尝试应用恩度联合FOLFOX化疗方案治疗晚期胃癌。

本研究采用非随机对照研究,观察比较恩度联合FOLFOX组与FOLFOX组患者接受治疗后的近期疗效和不良反应,并对研究结果进行了统计分析。我们发现,在临床治疗有效率方面,本研究中FOLFOX方案的疗效为40%,和国外随机研究结果相似[7]。FOLFOX方案联合恩度组总的客观有效率60%,优于对照组,虽然在统计学上无显著差异,但是仍显示FOLFOX方案联合恩度能提高晚期胃癌近期疗效。在毒副反应方面,本次临床试验显示,恩度组在治疗晚期胃癌上其毒性的发生种类、发生频率以及严重程度与国内大多研究报道单独使用化疗时基本一致。恩度耐受性良好,与细胞毒药物联合应用不增加毒性。在改善生活质量方面,恩度组在统计学上较对照组无显著性差异,但是仍显示治疗组能改善晚期胃癌患者生活质量的趋势。

本研究表明,恩度联合FOLFOX化疗方案治疗胃癌晚期患者,临床疗效优于单用FOLFOX化疗方案,患者临床疗效较高,生活质量也有较大改善,毒副反应可以耐受。然而,目前尚不清楚在晚期胃癌的辅助治疗中化疗联合抗血管生成药物对生存期的影响。这需要增大临床样本量及临床进一步加大随访。

血管内皮抑制素一是通过特异性作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移,同时诱导其凋亡,从而直接地发挥抗血管生成作用;二是可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因素 (VEGF)的表达及蛋白水解酶的活性,多靶点地发挥抗血管生成作用,间接性地导致肿瘤休眠或退缩。抗血管生成剂对于肿瘤的作用是间接的、抑制性的,而非直接的细胞毒作用,理论上需要长期、持续性地治疗,贝伐单抗、索拉菲尼等抗血管生成剂就是如此,而恩度是否也是需要长期给药?我们又如何判断患者不再能从恩度的治疗中获益?恩度的使用应该持续至何时?这些问题均需通过进一步的基础实验和临床研究加以确定。

[1]Camp E R,Summy J,Bauer T W,et al.Molecualar M echanisms of Resistance to T herapies Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor[J].Clin Cancer es,2005,11(1):397-405.

[2]Akgi K,lkeda Y,Miyazaki M,et al.Vacular endolhelial growth factor-C expression in human colorectal cancer tissues[J].Br J Cancer,2000,83(7):887-891.

[3]Jiang H Q,Li Y L,Zou J.Effect of recombinant human endostatin on endometriosis in mice[J].Chin Med J(Eng1),2007,120(14):1241-1246.

[4]李娟,陆上苏,束永前,等.重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗鼠B16恶性黑色素瘤移植模型的实验研究[J].江苏医药,2008,34(5):506-508.

[5]周志伟,万德森,王国强,等.血管生成抑制剂YH-16联合氟尿嘧啶抑制结直肠癌肝转移的研究 [J].中华胃肠外科杂志,2006,9(2):161-164.

[6]金懋林.进展期胃癌全身化疗治疗研究新进展 [J].癌症进展杂志,2007,5(1):18-24.

[7]Cavanna L,Artioli F,Codignola C,et al.Oxaliplatin,in combinationwith 5-fluorouracil(5-Fu)and leueovorin(LV)in patientswith advanced or metaststic gastric cancer(MGC)[J].Am J Clin Oncol,2006,29(4):371-375.