苗爱东 王彦宗 阚秀燕 杨 静

（北京军区联勤部药品仪器检验所，北京 100071）

固体药物制剂的体外溶出度测定是评价一种药物不同品种、不同厂家、不同批次间质量差异的重要方法。药物体外溶出度试验与体内生物利用度试验相比，具有简便、可控、准确、易重复等特点。美国FDA关于《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》推荐使用相似因子法评价制剂溶出度的相似性，以确定受试制剂与参比制剂间溶出度的异同[1]。

1 药物溶出曲线相似性比较原理[2]

简单的模型非依赖性方法采用差异因子f1和相似因子f2比较溶出曲线。差异因子f1是计算在每一时间点两个曲线差异的百分率（%），是两条曲线相对误差的衡量参数。公式（1）中Rt和Tt分别代表参比制剂和受试制剂在时间 t 的释放度，n为时间点的个数。

相似因子f2为对偏差的平方和的平方根的倒数进行对数转换，为两条曲线溶出百分率（%）相似性的衡量参数。

公式（2）中Rt和Tt分别代表参比制剂和受试制剂在时间 t 的释放度，n为时间点的个数。

分析测定差异因子f1和相似因子f2的具体步骤如下：

图1 药物溶出曲线相似性比较

（1）在完全一致的条件下测定受试制剂和参比制剂的溶出曲线（各1 2个单位）。

（2）根据每一个时间点两条溶出曲线的平均溶出度值（溶出曲线的第一个点的变异系数应不超过20%且其他所有的溶出点的变异系数不能超过10%），应用上述公式分别计算出差异因子f1和相似因子f2值。

（3）对于溶出相似的曲线，差异因子f1值应接近0，相似因子f2值应接近100。一般情况下，差异因子f1值≤15且相似因子f2值≥50，则认为两条溶出曲线相似，反之，则认为不相似。

由于这两个公式都不算太复杂，因此完全可以利用Excel 2010强大的数据处理功能来计算。

2 溶出曲线相似性计算方法

2.1 药物溶出度均值和RSD值的计算

选定“A 1 5”单元格，输入“均值”；选定“B 1 5”单元格，在单元格中输入公式“=Average(B3:B14)”，确定后即可完成参比制剂1 0分钟点溶出度均值的计算。选定“A 1 6”单元格，输入“RSD（%）”；选定“B16”单元格，在单元格中输入公式“=100*STDEV (B3:B14)/B15”，确定后即可完成参比制剂10分钟点溶出度RSD值计算。选定“B15:B16”单元格，将鼠标移至“B16”单元格右下角，当出现一十字形“句柄”时，按下鼠标左键拖动“句柄”至“M 16”单元格，即可完成参比制剂和受试制剂各时间点溶出度均值和RSD值的计算。见图1。

2.2 药物溶出曲线和三维柱形图的绘制

按下“C t r l”键，分别点击鼠标左键并拖动选定“B 2：G2”、“B15：G15”和“H15:M 15”单元格，在窗口的菜单栏依次点击鼠标左键选择“插入”→“折线图”→“带数据折线的标记图” 即可生成一幅二维曲线图，以鼠标左键点击工具栏“选择数据”按钮，出现“选择数据源”对话框，在“图例项（系列）”下选择“系列1”，点“删除”按钮；接下来选择“系列2”，点“编辑”按钮，出现“编辑数据系列”对话框，在“系列名称”后输入“参比制剂”，点“确定”；再选“系列3”，点“编辑”按钮，出现“编辑数据系列”对话框，在“系列名称”后输入“受试制剂”，点“确定”；在“水平（分类）轴标签”下选“编辑”按钮，出现“轴标签”对话框，在“轴标区域”项输入“=计算！$B$2:$G$2”，点“确定”，回到“选择数据源”对话框，选择“确定”后即可绘制出药物溶出曲线。见图2。

与上述绘制药物溶出曲线的操作过程类似，按下“Ctrl”键，分别点击鼠标左键并拖动选定“B 2：G 2”“B 15：G 15”和“H 15: M 15”单元格，在窗口的菜单栏依次点击鼠标左键选择“插入”→“柱形图”→“三维簇状柱形图”即可生成一幅三维柱形图，以鼠标左键点击工具栏“选择数据”按钮，出现“选择数据源”对话框，在“图例项（系列）”下选择“系列1”，点“删除”按钮；接下来选择“系列2”，点“编辑”按钮，出现“编辑数据系列”对话框，在“系列名称”后输入“参比制剂”，点“确定”；再选“系列3”，点“编辑”按钮，出现“编辑数据系列”对话框，在“系列名称”后输入“受试制剂”，点“确定”；在“水平（分类）轴标签”下选“编辑”按钮，出现“轴标签”对话框，在“轴标区域”项输入“=计算！$B$2:$G$2”，点“确定”，回到“选择数据源”对话框，选择“确定”后即可绘制出药物溶出三维柱形图。见图2。

图2 药物溶出曲线和三维柱形图

2.3 差异因子f1的计算

选定“A 1 7”单元格，输入“f1值”；选定“B 1 7”单元格，在单元格中输入公式“=100*SUM(ABS (B15:G15-$H15:$M 15))/SUM ($B15:$G15)”，确定后即可完成参比制剂和受试制剂差异因子（f1）的计算。见图1。

2.4 相似因子f2的计算

选定“A 18”单元格，输入“f2值”；选定“B 18”单元格，在单元格中输入公式“=50*LOG10(100* (1+(1/6)*SUMXMY 2(B15: G15，$H 15:$M 15)) ^(-0.5))”，确定后即可完成参比制剂和受试制剂相似因子（f2）的计算。见图1。

3 小结

Excel 2010 是微软公司 Office2010 办公系统组件之一，内含了丰富的函数和公式编辑功能，可进行各种数据的处理、统计分析和专业图表的绘制，实现了图、文和表三者的完美结合。可预先将设计好的电子表格保存为Excel 2010 的模板，使用时只需调出模板输入或粘贴相关的溶出实验数据即可完成计算和图形绘制。同时还可以通过绘制出的点折线图或柱形图直观地判断溶出曲线间的差异性或相似性。

用Excel 2010 计算固体药物溶出曲线的差异因子f1和相似因子f2，具有方法简单、计算迅速、结果准确、可靠等特点，便于推广使用。

[1] Center for Drug Evaluation and Research FDA. Guidance for industry bioavailability and bioequivalences studies for orally adm inistered drug products[S]. General Considerations，1999: 10-14.

[2] 谢沐风.改善溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平[J].中国医药工业杂志，2005，36（7）：447-451.