曾志文 王 红 熊戴群

（南昌市第三人民医院肿瘤内科，江西南昌 330009）

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。过去20多年，世界大多数国家或地区大肠癌发病呈上升趋势，并以发病率低的发展中国家上升明显。我国大肠癌作为重点肿瘤研究已近20年，随着人民生活水平的提高，生活方式的改变，我国大肠癌发病率逐年增长，死亡率已上升为第四位[1]。在过去几十年内，一直以5-FU及其衍生物为基础的联合化疗方案为一线治疗方案，对原发性结直肠癌有较好的疗效；但是，对于晚期结直肠癌，疗效欠佳。伊立替康联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙是近年应用于治疗晚期结直肠癌较为有效的二线化疗方案。现就28例患者的临床疗效及毒副反应，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全组28例均为2007年6月～2009年10月在笔者所在医院诊断为结直肠癌的患者，其中男18例，女10例；年龄30～75岁，平均55岁；所有患者均经病理组织学检查确诊；且均为行FOLFOX 4方案治疗复发的患者，肝转移者13例，肺转移者8例，盆腔转移者5例，腹腔转移者4例，其中两个部位转移的2例，无3个及以上部位转移患者。患者预计生存期在3个月以上，化疗前血常规、肝、肾功能、心电图均大致正常，无消化道出血。PS评分1分。

1.2 治疗方法

CPT-11 180mg/m2静脉滴注，第1天；四氢叶酸200mg/m2静脉滴注，第1、2天；5-FU 400m g/m2静脉推注，第1、2天；5-FU 600m g/m2静脉滴注22h，第1、2天。化疗同时应用镇吐药，如出现延迟性腹泻，则给予易蒙停；如效果不佳，再给予抗生素及补液治疗。以上方案，每2周重复，均治疗2周期以上，每周至少检查血常规2次，每周期前至少检查肝、肾功能1次，WBC＜3×109/L或中性粒细胞＜1.5×109/L，予以粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持，既往周期中有Ⅲ级骨髓抑制患者化疗结束后24h开始预防性应用G-CSF。治疗2周期后判定疗效及毒副作用。

1.3 疗效评价标准

按1981世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准进行评价，分为完全缓解（C R），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），CR+PR为总有效率，（CR+PR+SD）为疾病控制率生活质量主要评价患者在KPS评分、体重、疼痛等方面变化。

表1 毒副反应

1.4 毒副反应

按照WHO抗癌药物毒性反应分级标准评价，按WHO急性毒性反应分为0～Ⅳ级。

2 结果

2.1 疗效评价

28例患者均完成2～12个疗程化疗，平均为5.6个周期，27例患者可评价客观疗效，1例患者拒绝进一步检查。结果：CR 0例，PR 10例，SD 9例，PD 9例，总有效率为35.7%。疾病控制率为67.9%，中位肿瘤进展时间TTP 6.5个月，中位生存时间MST为12.5个月。

2.2 毒副反应

本方案毒副反应较轻，主要是骨髓抑制、恶心、呕吐，脱发及延迟性腹泻。骨髓抑制主要为白细胞减少，多见于化疗后第4天，化疗后第7天最低，Ⅱ度以上的骨髓抑制均给予粒细胞集落刺激因子治疗。延迟性腹泻发生率较高，多发生在化疗后第2天，多为I～II度。其他还有贫血、肝功能异常、脱发。见表1。

2.3 肿瘤标志物

有效的病例肿瘤标志物滴度下降，稳定的病例滴度基本持平，病情进展者滴度升高。

3 讨论

大肠癌的生物学恶性行为一般较其他消化系癌症低，40%～50%患者可通过手术治愈，但转移性大肠癌5年生存率只有5%～8%，治疗上以姑息性化疗为主，方案是以5-FU及其衍生物为基础的治疗手段，以CF联合能够明显提高疗效1倍左右[2]。5-FU与CF联合化疗仍是晚期结直肠癌的标准治疗，有效率达21%[3]。伊立替康是喜树碱半合成衍生物，是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，它抑制topo1断裂DNA链后的再连接活性，导致DNA链断裂。主要作用于S期，干扰DNA合成，使细胞死亡。伊立替康在大多数组织中代谢为SN-38，SN-38的抗肿瘤活性更强于伊立替康100～1000倍。由于5-Fu为时间依赖性药物，采用持续静脉输注延长给药时间，则血液内维持一定的血药浓度，持续较长时间，就可以杀伤更多的不断增殖肿瘤细胞，5-Fu缓慢进入体内，使分解、代谢等系列作用均较缓慢，其毒性较一次性静脉推注为低，因此有利于减少毒副反应的发生，尤其是神经毒性和手足综合征。

Douillard等[4]用CPT-11联合5-Fu/CF静注和静滴用于二线治疗晚期结直肠癌，有效率为35%，中位无进展生存期6.7个月，中位生存期17.4个月。而Saltz等[5]用CPT-11联合5-Fu静脉推注的IFL方案疗效更高，有效率为39%，中位无进展生存期7个月，中位生存期14.8个月。本组PR 10例（35.7%），SD 9例，PD 9例，有效率为35.7%。疾病控制率为67.9%，中位肿瘤进展时间TTP为6. 5个月，中位生存时间MST为12.5个月，疗效与报道相似，且大多数患者化疗后症状较前有所缓解，生活质量有所改善。

延迟性腹泻和粒细胞减少为最主要的毒副反应。日本临床肿瘤研究组报道CPT-11联合5-Fu/CF治疗大肠癌Ⅲ/Ⅳ度腹泻有18%，Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少40%[6]。本组只有2例患者出现中Ⅲ度延迟性腹泻，经抗生素及补液后均能缓解。常见的血液学毒性为粒细胞减少症。有4例患者出现Ⅲ度粒细胞减少症，给予GCSF支持下，没有发生粒缺性发热。未出现治疗相关性死亡。

综上所述，伊立替康联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙是二线治疗转移性结直肠癌的有效方法，毒副反应低并可控制。

[1] 宋云龙，张万年，季海涛，等. DNA拓扑异构酶Ⅰ结构、功能及喜树碱类抗癌药物研究进展[J].中国药学杂志，2002，9（37）：646-650.

[2]汤钊猷. 现代肿瘤学[M]. 第2版.上海：上海医科大学出版社，2000：808.

[3] 管忠震. 开普拓在晚期大肠癌治疗中的应用及研究进展[J]. 中华肿瘤杂志，2006，28（9）：718.

[4] Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，et a1. Irinotecan Combined with fluorouracil comDared with fluorouracil alone as first line treatment for metastatic colorectal cancer：a mu lticentre random ised trial[J].Lancet，2000，355（9209）：1041-1047.

[5] Saltz LB，Cox JV，Blanke C.et a1. Irinotecan Study Group：irinotecan plus fluorouracil and leucovor in for metastatic c010rectal cancer[J]. N En91 J M ed，2000，343（13）：905-914.

[6] Ohtsu AC，Boku MN，Yoshioka TB，et a1. A case study of irinotecan in combination with 120h infusion of 5-fluorouraci in patients w ith metastatic coiorectal carcinoma：Japan clinical oncology group study[J].Jpn J Clin Oncol，2003，33（1）：28-32.