尹纪业，董延生，袁本利，瞿文生，余寿忠，原 野，王和枚，丁日高

（军事医学科学院 毒物药物研究所国家北京药物安全评价中心，北京 100850）

动物自发性病变包括非增殖性和增殖性病变， 安评工作中需要首先排除自发性病变，因此对自发

性病变的认识是安评工作的基础。动物自发性疾病的研究受到国内外学者的普遍重视。F344大鼠非增殖性病变发病率高，种类多，目前对该品系自发性疾病仍缺乏系统的认识。本课题受到国家科技部重大新药专项资助，利用我中心屏障环境单纯饲养F344大鼠336只，观察2年内非增殖性病变的种类和发生率等相关病理学背景资料，为药物安全性评价奠定基础。

1 材料和方法

1.1 动物 SPF级F344大鼠336只，雌雄各半，8周龄，购于北京维通利华实验动物技术有限公司［SCXK（京）2006-0009］。

1.2 实验分组 按动物剖杀时间分为6、12、18和24个月组，各组动物数分别为32、64、64、176只。

1.3 饲养条件 在本中心屏障环境中，动物自然生存状态，不加任何影响和条件限制，动物设施使用许可证号SYXK（军）2007-008。

1.4 病理学检查 每组动物腹腔麻醉（戊巴比妥钠，50 mg/kg）后放血处死，处死的动物解剖检查并选取各脏器标本。检查内容包括动物体质、发育和营养状况等，脏器的位置、大小、色泽、有无粘连，以及脏器的质地、有无积液等。

1.5 脏器系数 取心、肺、肝、脾、肾、胸腺、肾上腺、睾丸或卵巢、附睾或子宫和脑等器官称重其重量并计算脏器系数。

1.6 组织病理学 试验结束后，取心、肺、肝、脾、肾、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、胰腺、颌下腺、食管、气管、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、肾上腺、肠系膜淋巴结、睾丸、附睾、前列腺、卵巢、子宫、乳腺、皮肤、膀胱、脑（大脑皮质、脑干和小脑皮质）、垂体、颈髓、视神经、主动脉（弓）、胸骨骨髓和肌肉及坐骨神经等组织10％中性福尔马林固定。组织经充分固定后，逐级乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，制备4μm切片，HE染色，光学显微镜检查。

1.7 诊断依据 将自发性病变分为非增殖性病变和增殖性病变，本文重点讨论非增殖性病变，诊断术语和标准参见 Guides for Toxicologic Pathology.STP/ARP/AFIP，Washington，DC。

2 结果

2.1 大体检查

大体检查结果如表1所示，12个月开始出现肉眼可见的病理变化，包括垂体淤血肿大，子宫的肿大等，至18个月、24个月肝脏、肾脏外观呈细颗粒状改变可能与自发性炎症等病变有关，脾脏多因动物患白血病而肿大，睾丸因间质细胞增生或间质细胞瘤出现白色斑点或絮状外观。

表1 各组大体检查出现病变的例数（n/N） Tab.1 The number of lesions in different group at gross appearance（n/N）

2.2 镜下检查结果

如表2所示，镜下可见病变随月龄增加病变种

类和发病率明显增加。6、12、18、24个月病变种类

分别为5、6、9、14，其中24个月组9种病变发病率

均在50％以上。如心脏乳头肌纤维化是鼠进行性

心肌病的主要病变，各组发病率均在，对每种病变

其范围和程度都较高，但范围和程度上6个月组以轻度为主，局限在心内膜浅层，范围小，12个月组加重，至24个月范围大，达中重度以上，且多伴随炎细胞浸润心肌细胞变性坏死等改变。大鼠肾脏病变种类多样，包括肾小管扩张，管型，肾小管萎缩，钙盐沉积等，在6个月组可见少量动物发病，24个月组上述改变加重，且伴有间质炎细胞浸润等慢性肾病的改变。

表2 各组镜下检查非增殖性病变出现的例数和发病率（n/N）Tab.2 The number of non-proliferative lesions in different group（n/N）

3 讨论

3.1 F344大鼠出现的主要非增殖性病变包括：鼠进行性心肌病、支气管相关淋巴组织、自发性肾小管病变、胸腺萎缩和性腺退变等，主要特点及诊断要点简述如下。

3.1.1 心肌病理改变：

STP定义为鼠进行性心肌病（murine progressive cardiomyopathy），组织学观察可见心肌纤维化，常伴有炎细胞浸润，心肌纤维变性坏死，形成肉眼可见的白色斑点，文献报道24个月大鼠发病率达100％［1］。

3.1.2 肺病理改变：

6个月至24个月动物均可见细支气管旁慢性炎症灶，发病率分别为 78.1％、62.5％、87.5％、74.7％。为肺间质血管旁及细支气管旁淋巴细胞等单核细胞聚集增生，又称为支气管相关淋巴组织（bronchus-associted lymphoid tissue，BALT）［2，3］。

3.1.3 肾脏病理改变：

自发性病变以肾小管病变为主，包括肾小管扩张和蛋白管型、肾小管萎缩、色素沉着和钙盐沉积等，在6个月组部分动物即可见上述改变，发病率随年龄增长而增加，可能与营养等多种因素有关［4］。

3.1.4 胸腺退行性改变：

12个月时可见胸腺的萎缩，胸腺淋巴细胞数量减少，至24个月时部分萎缩的胸腺会出现“荒芜”图像。3.1.5 生殖器官退行性改变：

24个月雌性大鼠的可见卵巢退化表现为卵母细胞变性坏死，成熟卵泡的减少和消失，子宫扩张或萎缩，内膜增生等改变均较常见。24个月雄性大鼠睾丸曲细精管萎缩，生精细胞减少，间质细胞增生，及前列腺萎缩、上皮增生，炎症等改变亦较常见。3.2 在本中心屏障环境及GLP条件下，F344大鼠自发性疾病种类和发病率文献数据相差不大，随动物生存期的延长，动物增殖性和非增殖性疾病发病率均有所增加。12个月以内，大鼠自发性病变种类少，程度较轻，12个月以上F344大鼠自发性疾病种类多病变程度重，24个月时病变种类10种以上，发病率60％以上的就有4种，另外，24个月肿瘤性病变尤为突出，并成为动物死亡的主要原因。

4 结论

在本中心现有条件下，随动物生存期的延长，F344大鼠自发性非增殖性疾病病变程度和发病率均有所增加，在范围和程度上有逐渐加重的趋势。本实验丰富了F344大鼠自发性病变的背景资料，为药物安全性评价提供基础。作为药物毒性病理诊断的重要内容，非增殖性疾病的认识和研究，将对药物毒性病理学发展起到重要的作用。

［1］任进，榎本真，今井清主编，图解毒性病理学［M］.云南出版集团公司 .2006年10月第1版，P35.

［2］Pabst R，Gehrke I.Is the bronchus-associated lymphoid tissue （BALT）an integral structure of the lung in normal mammals，including humans?［J］.Am J Respir Cell Mol Biol.1990；3 （2）：131-5.

［3］Renne RA，Dungworth DL，Keenan CM，et al.Non-proliferative lesions of the respiratory tract in rats.R-1.In：Guides for Toxicologic Pathology.STP/ARP/AFIP.Washington，DC.

［4］Chandra M，Frith CH.Non-neoplastic renal lesions in Sprague-Daw ley and Fischer-344 rats［J］.Exp Toxicol Pathol.1994；45 （7）：439-47.