彭晓明 王煜 刘娅

替比夫定对慢性乙型肝炎患者血清中IL-6和IL-18的影响

彭晓明 王煜 刘娅

目的观察替比夫定(LdT)治疗前后慢性乙型肝炎(CHB)患者血清中白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素18(IL-18)水平的变化，探讨替比夫定对CHB患者细胞免疫功能的影响。方法设立健康对照组100例，CHB组96例，用ELISA方法检测各组中IL-6和IL-18的变化;CHB组加用替比夫定抗病毒治疗24周，观察治疗前后血清中IL-6、IL-18及病毒学指标的变化。结果①CHB患者血清中IL-6和IL-18水平较健康对照组明显升高，差异有统计学意义(P值均＜0.01);②替比夫定抗病毒治疗后较治疗前血清中IL-6、IL-18及HBV DNA水平均下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论替比夫定通过抑制HBV复制，能够降低CHB患者血清中IL-6和IL-18的水平，可以改善CHB患者的细胞免疫功能。

替比夫定;肝炎，乙型;白细胞介素6;白细胞介素18

慢性乙型肝炎(CHB)的发病机制目前尚未完全明了，肝细胞损伤和慢性肝炎的发生主要取决于机体的免疫应答，特别是细胞免疫应答。而近年来研究较热的细胞因子，如白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素18(IL-18)等参与了机体的细胞免疫应答，本研究通过观察替比夫定(LdT)在CHB患者治疗前后血清中IL-6和IL-18的变化，探讨替比夫定在CHB中对细胞免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择选取2010年2月至2010年9月宁夏医科大学附属医院感染疾病科健康体检者100例，及CHB患者96例。入选标准:①诊断参照中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》［1］，符合CHB诊断标准。其中男76例，女20例，年龄20～60岁，平均(35.9±16.2)岁，轻度27例，中度34例，重度35例;②乙肝病毒DNA(HBV-DNA)＞105copies/ml;③ALT≥2正常值上限(ULN);④所有患者既往无抗病毒和免疫调节治疗史。排除合并其他肝炎病毒感染和其他因素如药物、中毒、自身免疫性疾病、酒精等所引起的肝脏疾病。健康对照组及CHB两组性别、年龄等情况差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法在患者知情同意的基础上给予替比夫定(素比伏，诺华公司生产600 mg，1次/d，口服)抗病毒治疗，并给予保肝支持治疗，观察疗程为24周，所有患者未出现横纹肌溶解或周围神经病变等严重不良反应，均顺利完成疗程。空腹静脉采集血样5 ml，尽快离心血清，放置-20℃冰箱中保存。

1.3 观测指标及检测方法IL-6和IL-18均用ELISA方法检测，试剂购于上海来宝信生物试剂有限公司，操作严格按说明书进行。HBV DNA用特异性荧光探针PCR法。

1.4 统计学方法应用SPSS 11.5统计软件对数据进行统计学分析，数据以均数±标准差(±s)表示，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中IL-6、IL-18的比较CHB组较健康对照组血清中IL-6和IL-18水平均明显升高，并随着肝脏炎症程度的加重，血清中IL-6和IL-18水平也逐渐升高，差异有统计学意义(P＜0.01)，见表1。

表1 各组患者血清IL-6、IL-18检测结果(±s)

表1 各组患者血清IL-6、IL-18检测结果(±s)

注:*与健康对照组比较，P＜0.01

比较有组别N(例)IL-6(pg/L)IL-18(pg/L)健康对照组10011.56±8.7730.71±14.36 CHB组96轻度2753.31±20.32*90.15±36.34*中度3486.70±22.91*120.31±50.77*重度35128.68±30.57*156.09±87.47*

2.2 替比夫定治疗前后的比较24周疗程结束时，丙氨酸氨基转移酶(ALT)均已基本正常。治疗后较治疗前IL-6、IL-18和HBV DNA均下降，差异有统计学意义(P值均＜0.05)，见表2。

表2 治疗前后血清IL-6、IL-18及HBV DNA的比较(±s)

表2 治疗前后血清IL-6、IL-18及HBV DNA的比较(±s)

注:*与治疗前比较，P＜0.05

组别例数IL-6(pg/L)IL-18(pg/L)HBV DNA(Lg copies/ml)治疗前6292.26±25.79135.33±48.766.93±1.02治疗后6210.14±9.27*29.92±18.20*3.58±0.76*

2.3 相关性分析HBV DNA含量与血清IL-6、IL-18水平经直线相关分析，呈正相关(r值分别为0.728，0.834，P＜0.05)。

3 讨论

在CHB发病机制中，如今普遍认为乙型肝炎病毒(HBV)感染所诱发的宿主免疫损伤是其发病及病理损害的关键所在，辅助性T淋巴细胞参与了机体的细胞免疫，主要由Th1和Th2两种细胞亚群组成。Th1亚群细胞主要分泌IL-2、IL-12、IL-18、γ-INF等细胞因子，Th2亚群细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等细胞因子［2］，因而IL-6、IL-18为机体细胞免疫中的重要细胞因子，可导致肝内炎症反应，介导肝细胞损伤，使慢性肝脏炎症持续存在。HBV在患者体内复制，可使宿主免疫系统活化，诱导肝内单核巨噬细胞、Kuffer细胞等产生并释放多种细胞因子，如IL-6、IL-18、内皮素等［3，4］，形成了一个免疫调节网络，HBV和IL-6、IL-18之间关系密切。

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗HBV药物，通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5'-腺苷竞争，抑制HBV DNA多聚酶的活性，造成HBV DNA链延长终止，从而抑制HBV复制。替比夫定抗病毒治疗后，HBV DNA水平下降，降低血清及肝组织内病毒的表达，减轻免疫反应对肝细胞的攻击，血清中IL-6和IL-18水平可随之下降［5，6］，CHB患者的细胞免疫功能可得到改善。

本研究显示，CHB患者血清中IL-6和IL-18水平较健康对照组明显升高，并随着肝脏炎症程度的加重，血清中IL-6和IL-18水平也逐渐升高，比较差异有统计学意义(P＜0.01)，IL-6和IL-18在CHB的肝脏炎症损害过程中发挥了重要的作用，与肝脏病理损害密切相关;替比夫定抗病毒治疗后较治疗前血清中IL-6、IL-18水平明显下降，比较差异有统计学意义(P＜0.05)，表明替比夫定可影响二者的变化。替比夫定虽然并无直接免疫调节作用，但其可通过抑制HBV复制，CHB患者血清中IL-6和IL-18的水平可降至正常水平，因此可认为替比夫定可改善CHB患者的细胞免疫功能，促进肝细胞的恢复。但因本研究观察样本例数及时间相对有限，替比夫定在细胞免疫中的作用机制尚需进一步深入研究。

［1］中华医学会肝病学分会．中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南．中华传染病杂志，2005，23(6):421-431．

［2］Guidotti LG，Ando K，Hobbs MV，et al.Cytotoxic T lymphocytes inhibit hepatitis B virus gene expression by a noncytolytic mechanism in transgenic mice．Proc Natl Acad Sci USA，1994，91(9)∶3764-3768．

［3］刘家秀，徐彬，刘兴祥，等.慢性乙型肝炎患者HBVDNA载量与PMBC分泌IFN-γ、IL-6水平相关性研究．临床肝胆病杂志，2010，26(5):510-512．

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［5］温先勇，向成玉，苑冀容，等.乙型肝炎患者血清TNF-a，IL-6，IL-8，IL-12，IL-18变化的研究．中国现代医学杂志，2004，14(3): 54-56．

［6］朱斌，张平，王天宝，等.替比夫定治疗慢性乙肝血清Th1/Th2亚群细胞因子的水平变化．临床肝胆病杂志，2009，25(6)∶415-417．

Efficacy of Telbivudine for patients of chronic hepatitis B in the IL-6 and IL-18

PENG Xiao-ming，WANG Yu，LIU Ya，et al．Yinchuang Medical University of Ningxia Province，Yinchuan 750004，China

ObjectiveTo observethe of serum interleukin 6(IL-6)and interleukin 18(IL-18)levels before and after telbivudine(LdT)treatment on patients with chronic hepatitis B，and to explore the efficacy of Telbivudine on cellular immune function in patients with CHB.MethodsEstablish healthy control group of 100 cases，CHB group of 96 patients．Measuring the serum IL-6 and IL-18 levels and changes in each groups by ELISA.CHB patients in the treatment group were treated with Telbivudine for 24 weeks，observed changes of the serum IL-6 and IL-18 and virological indicators before and after the treatment.Results①The level of serum IL-6 and IL-18 in CHB group were significantly higher than the healthy control group，the comparison between either groups were significant differences(P＜0.01).②The serum IL-6，IL-18 and HBV DNA levels were decreased after the treatment with telbivudine，the comparison between either groups were significant differences(P＜0.05).ConclusionTelbivudine can reduce the serum IL-6 and IL-18 levels and improve immune function in patients with CHB by inhibiting HBV replication．

Telbivudine;Hepatitis B;IL-6;IL-18

750004银川，宁夏医科大学(彭晓明);宁夏医科大学附属医院感染疾病科(王煜刘娅)

刘娅Email:wangyu0127@163.com