崔 晨 王 爽 常杏芝 秦 炯

1 方法

1.1 文献纳入和排除标准 同时满足以下条件的文献被纳入：①研究设计为RCT，语种不限；②研究对象为IS患儿，根据临床特征性的痉挛发作表现及EEG高度失律波形特征诊断IS；③干预措施为不同剂量ACTH对照，比较疗效，按照ACTH起始治疗剂量分为大剂量组和小剂量组；④用药前对研究对象的基本资料、研究设计、疗效判断及随访过程有详细描述；⑤排除应用ACTH外其他药物治疗，或比较ACTH与其他药物疗效的文献。

1.2 结局指标 在ACTH疗程结束时评价痉挛发作缓解率、EEG高度失律消失率及不良反应发生率，在随访期评价复发率(即保持痉挛发作缓解患儿的比例)。

1.3 文献检索策略

1.3.1 数据库 PubMed(1968至2010年12月)，EMBASE(1980至2010年12月)，Ovid(1990至2010年12月)，ScienceDirect(1998至2010年12月)，中国期刊全文数据库(1990至2010年12月)，万方数据库(1990至2010年12月)，CiNii(Scholarly and Academic Information Navigator，国立情報学研究所論文情報ナビゲータ)(1990至2010年12月)，医学文献検索サービス-メディカルオンライン(Medical Online)(1977至2010年12月)。此外还手工检索会议论文汇编和专题论文集等。

1.3.2 检索策略 英文检索式：infantile spasms/West syndrome AND management/treatment/therapy /ACTH/corti-cotropin。中文检索式：婴儿痉挛症和促肾上腺皮质激素。日文检索式：点頭てんかん/West症候群/点頭けいれん/点頭発作/乳児てんかん/乳児けいれん/小児てんかん/小児けいれん/難治性小児てんかん。

1.3.3 原文获取 从电子期刊全文数据库或从图书馆外文期刊库直接获取。

1.4 纳入和排除文献 由崔晨和王爽按检索策略独立完成检索，阅读文题和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的RCT文献，阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。日文文献请日语专家代为翻译。

1.5 资料提取 按照Cochrane推荐专用质量评价表和资料提取表，进行偏倚评价和数据提取，交叉核对结果。主要内容包括①一般信息：编号、文献题目、作者、国家和样本量；②基本情况：研究对象的年龄、诊断和分型等；③ 干预措施：ACTH的剂量和疗程；④结局指标。崔晨和王爽独立进行资料提取，交叉核对结果。

1.6 文献偏倚评价 采用 Cochrane评价手册5.0.2推荐的标准评价纳入文献的偏倚，包括6项：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③ 对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每篇纳入文献，对上述6项作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。崔晨和王爽独立进行评价，有分歧时由研究组讨论决定。

1.7 统计学方法 采用Review Manager 5.0软件进行Meta分析。异质性检验采用χ2检验，P>0.10为研究间无异质性，采用固定效应模型分析；P≤0.1为研究间存在异质性，数据从临床角度可以合并者，采用随机效应模型分析。计数资料以OR及其95%CI作为疗效分析统计量。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到836篇相关文献，通过阅读文题和摘要初筛纳入25篇，依据纳入和排除标准进一步阅读全文，4篇RCT文献[2～5]进入Meta分析(图1)。

图1 文献纳入和排除流程

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

中文文献1篇[2]，英文文献2篇[3,4]，日文文献1篇[5]。入选文献的一般情况如表1所示，研究对象的发病年龄在1～21个月，样本例数在18～59例。4篇文献均强调对入选患儿行EEG检查证实存在高度失律波形，并根据是否存在潜在病因将IS患儿分为症状性和隐原性IS。

2.2 文献偏倚评价 入选的4篇RCT文献均提及随机分组，但未具体描述随机分组方法；均未采用分配隐藏；1篇文献[4]采用盲法，EEG评估人员对分组情况不知晓，其余文献均未采用盲法；文献[5]无失访及退出，文献[2～4]描述了失访及退出的情况；均未选择性报告研究结果，未提及是否存在其他偏倚来源(图2)。提示1篇文献[4]存在中度偏倚风险，3篇文献[2,3,5]的偏倚风险为高度。

图2 纳入4篇RCT文献的偏倚评价结果

Fig 2 Quality of 4 included RCTs

2.3 Meta分析结果 对结局指标总体分析时采用ITT分析，但由于文献[2，4]未进一步说明症状性和隐原性IS的失访情况，因此在亚组分析时按实际例数分析。

2.3.1 不同剂量ACTH组痉挛发作缓解率比较 4篇文献[2～5]报道了不同剂量ACTH组痉挛发作缓解率。异质性检验P=0.62，文献间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，不同剂量ACTH组痉挛发作缓解率差异无统计学意义，OR=1.09，95%CI：0.54～2.17，P=0.82(图3)。进一步按症状性和隐原性IS行亚组分析，文献间均具同质性，均采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，不同剂量ACTH组治疗症状性IS(OR=0.96，95%CI：0.43～2.17，P=0.92)和隐原性IS(OR=1.41，95%CI：0.22～8.95，P=0.21)的痉挛发作缓解率差异均无统计学意义(表2)。

2.3.2 不同剂量ACTH组EEG高度失律消失率比较 4篇文献[2～5]报道了不同剂量ACTH组EEG高度失律消失率。异质性检验P=1.00，文献间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，不同剂量ACTH组EEG高度失律消失率的差异无统计学意义，OR=1.04，95%CI：0.43～2.51，P=0.94(图4)。进一步按症状性和隐原性IS行亚组分析，文献间均具同质性，均采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，不同剂量ACTH组治疗症状性IS(OR=0.66，95%CI：0.20～2.23，P=0.50)和隐原性IS(OR=2.50，95%CI：0.60～10.41，P=0.28)的EEG高度失律消失率差异均无统计学意义(表2)。

2.3.3 不同剂量ACTH组复发率比较 4篇文献[2～5]报道了不同剂量ACTH组治疗后复发率。异质性检验P=0.86，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，不同剂量ACTH组复发率的差异无统计学意义，OR=1.27，95%CI：0.64～2.54，P=0.50(图5)。进一步按症状性和隐原性IS行亚组分析，文献[4]未提供隐原性和症状性IS患儿复发的数据。症状性IS的文献间具同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，不同剂量ACTH组复发率的差异无统计学意义，OR=1.00，95%CI：0.33～3.02，P=1.00(表2)。隐原性IS：文献[3]报道大剂量和小剂量ACTH组分别有1和0例有痉挛复发，文献[2]报道大剂量和小剂量ACTH组分别有2和1例有痉挛复发。

图3 不同剂量ACTH组痉挛发作缓解率的Meta分析

图4 不同剂量ACTH组EEG高度失律消失率的Meta分析

图5 不同剂量ACTH组复发率的Meta分析

表2 不同剂量ACTH对症状性和隐原性IS疗效的亚组分析

Notes 1) total patients of high dose ACTH group; 2)total patients of low dose ACTH group; IS: infanile spasms

2.3.4 不同剂量ACTH组不良反应发生率比较 文献[5]未提及ACTH的不良反应，文献[4]报道高血压发生率在大剂量ACTH组显著高于小剂量ACTH组(31%vs4%，P=0.025)，其他不良反应如易激惹、鹅口疮、感染及低钾血症发生率两组差异均无统计学意义。文献[3]显示应用ACTH第1周内脑萎缩程度及嗜睡在小剂量ACTH组更轻微；高血压、易激惹、嗜睡(应用ACTH第2周)、体重增加、肝酶升高、低钾血症的发生率两组差异均无统计学意义。文献[2]报道不良反应发生率大剂量ACTH组显著高于小剂量ACTH组(93%vs20%，P﹤0.01)；大剂量ACTH组中体重增加的发生率最高，其次为易激惹、面色苍白、高血压、呼吸道感染、低钾血症、一过性尿糖阳性及轻度脑萎缩；小剂量ACTH组主要不良反应有易激惹和体重增加等。

3 讨论

3.1 文献偏倚和证据强度 本Meta分析纳入4篇RCT文献，均未描述随机分组方法，均未采用分配隐藏，提示存在选择性偏倚的可能性较大；仅1篇文献采用盲法，提示存在一定的测量偏倚；4篇文献均描述了失访及退出的情况；均未提及是否存在其他偏倚来源，提示纳入文献的总体质量偏低。

3.2 纳入文献的异质性 纳入的4篇RCT文献虽未见显著的统计学异质性，但存在一定的临床异质性应予以关注，如①文献中使用的ACTH有天然和人工合成的；②ACTH大、小剂量的定义尚不统一，仅根据ACTH两组的初始剂量笼统归为大剂量和小剂量ACTH组；③3篇文献[2～4]在研究设计时即指出，若起始小剂量组在2周时间内无效，则予适当加大剂量；文献[3]小剂量ACTH组甚至加大至与大剂量ACTH组同等剂量，使两组间的严格比较受到干扰。

3.3 不同剂量ACTH治疗IS的疗效 目前全世界IS的治疗方案超过50种，2004年美国神经病学学会(AAN)和儿童神经学会(CNS)[6]联合发布了基于循证医学证据的临床实践指南，认为ACTH对短期控制痉挛发作及缓解EEG高度失律方面“很可能(probably)”有效，但对合适的剂量与疗程则证据不足。

本研究显示，不同剂量ACTH组痉挛发作缓解率、EEG高度失律消失率和复发率差异均无统计学意义。痉挛发作是IS最易观察的临床特征[7]，最轻微的表现可能仅为点头、哈欠、抓握、颜面抽动、眼球运动或局部运动。鉴于其发作次数无法精确量化，纳入文献均选取痉挛发作完全或近乎完全消失为主要疗效指标，避免了计数发作次数可能带来的人为误差。多篇涉及ACTH治疗IS的RCT文献[8～11]显示，其对痉挛发作及EEG异常的有效率为42%～87%。本研究4篇RCT文献报道有效率均在此范围内。Ito等[12]研究认为ACTH起始剂量应>0.6 U·kg-1·d-1，而本研究中ACTH起效的最小剂量来自Yanagaki等[3]的研究，ACTH用量为0.2 U·kg-1·d-1，应用2周，再于2周内减停，提示ACTH较小剂量即可起效。

3.4 不同剂量ACTH治疗IS的不良反应 ACTH的不良反应主要有：高血压(发生率为0～37%)[3,4,8,10]、易激惹(发生率为37%～100%)[3,4,10]和感染(发生率为14%)[4]。有2例与ACTH相关的败血症死亡病例报道[13]，ACTH的剂量为100 U·m2；此外大剂量ACTH还与体重增加、血压升高有关[14]。本研究纳入4篇RCT文献显示，不良反应发生率和严重程度大剂量ACTH组均高于小剂量ACTH组。提示在疗效相近的情况下，应选择较低剂量的ATCH治疗，以降低不良反应发生率。

3.5 本研究的不足之处和局限性 ①纳入文献存在较大偏倚且样本量均较少；②纳入文献存在一定的临床异质性；③纳入文献均未报道远期智力和运动发育预后，因此无法进行评估。

3.6 结论 现有证据提示，大剂量和小剂量ACTH对IS患儿在控制痉挛发作、缓解EEG高度失律与维持无痉挛发作方面疗效相近；小剂量 ACTH所致不良反应较少。

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