唐仕芳 赵锦宁 沈 洁 胡章雪 史 源

尽管经鼻间歇正压通气(NIPPV)作为一种重要的无创呼吸支持模式，已在国外新生儿病房应用并逐渐推广，然而，NIPPV的具体作用机制尚未完全阐明，NIPPV增加的压力被传输至下呼吸道，增加了潮气量和每分通气量，这可能是NIPPV减少经气管插管行机械通气的主要机制。NIPPV增加的压力可能作为一种刺激减少呼吸暂停的发作，可以提高平均气道压力、提高肺容量和支持肺泡扩张，还可通过促进呼出气的排除，减少生理死腔，增加气体交换[1]。NIPPV与经鼻持续气道正压通气(NCPAP)比较，治疗新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的疗效究竟如何，值得临床高度重视。

Cochrane中心于2001年[2]和2002年[3,4]分别发表有关NIPPV与NCPAP对比治疗NRDS和应用机械通气脱机后支持治疗的Meta分析。然而，上述Meta分析仅纳入了早产儿，之后，关于NIPPV和NCPAP的RCT研究相继发表，NIPPV成为NRDS治疗关注的重要问题，其观察指标更加全面，不仅包括治疗成功率和预后等，还包括对脑室内出血(IVH)、脑室周围脑白质软化(PVL)、支气管肺发育不良(BPD)和早产儿视网膜病(ROP)的影响等，进行新的NIPPV和NCPAP治疗NRDS的Meta分析十分必要。因此，本研究检索2010年12月前发表的NIPPV和NCPAP治疗NRDS的相关RCT文献，应用Meta分析方法进行定量综合，旨在评估NIPPV治疗NRDS的疗效。

1 方法

1.1 文献纳入与排除标准 同时满足以下条件的文献被纳入：①RCT或半随机对照试验(quasi-RCT)，发表形式和语种不限；②研究对象为诊断为NRDS的新生儿，早产儿和足月儿均纳入；③干预措施为应用NIPPV作为呼吸支持模式，持续时间>48 h,对照组予NCPAP治疗；⑤排除严重先天畸形者；⑥排除研究结果未包含1.2项下结局指标的文献。

1.2 结局指标

1.2.1 主要结局指标 ①脱机成功率：以NIPPV或NCPAP作为机械通气脱机后呼吸支持模式而不需再次插管的比例；②治疗成功率：以NIPPV或NCPAP作为初始呼吸支持模式治疗后病情改善不需行机械通气的比例。

1.2.2 次要结局指标 ①预后良好率：患儿治愈或好转出院时无需氧疗的比例；②早产儿呼吸暂停次数；③IVH、PVL、BPD和ROP的发生率；④住院天数；⑤胃肠道穿孔等严重并发症的发生率。

1.3 文献检索方法

1.3.1 数据库 西文数据库：Cochrane图书馆临床对照试验数据库、PubMed、EBASE、Ovid和Springer；中文数据库：中国期刊全文数据库、万方数据库和维普中文科技期刊数据库，检索时间均从建库至2010年12月。未手工检索灰色文献。

1.3.2 检索策略 英文检索式：newborn OR preterm AND respiratory distress syndrome AND nasal intermittent positive pressure ventilation AND nasal continuous positive airway pressure。中文检索式：新生儿或早产儿和呼吸窘迫综合征和经鼻间歇正压通气和经鼻持续气道正压通气。

1.3.3 原文获取途径 检索电子期刊全文数据库或直接与作者联系获取全文。

1.4 纳入和排除文献 唐仕芳和赵锦宁按照文献检索策略独立完成检索，阅读文题和摘要进行初筛，对于可能符合纳入标准的文献阅读全文，由史源进一步筛选，决定最终纳入的文献。如有分歧，通过讨论决定。

1.5 资料提取 ①一般信息：编号、文献题目、作者、国家和样本量；②研究对象的基本特征：胎龄和出生体重等；③干预措施：NIPPV或NCPAP应用时间和参数指标等；④结局指标。

1.6 文献偏倚评价 按照Cochrane系统评价员手册5.0.2推荐的相关标准[5]评价纳入文献的偏倚，包括6项：①随机实施方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者和研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每篇纳入文献，对上述6项作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。完全满足上述6条标准，即“正确或充分者”，其发生各种偏倚的可能性最小；≥上述1条标准不满足者发生相应偏倚的可能性为高度。唐仕芳和赵锦宁独立进行评价，如有分歧，通过与史源讨论决定。

1.7 统计学方法 采用RevMan 4.22软件进行Meta分析。视纳入文献的数量行漏斗图分析，检验发表偏倚。对纳入文献进行临床异质性和统计学异质性分析。采用χ2检验分析统计学异质性，若P≥0.10，提示无统计学异质性，采用固定效应模型分析。若P<0.10，研究间存在统计学异质性，则需分析异质性来源，进行亚组分析，若仍不能消除异质性，数据从临床意义角度能够合并者，采用随机效应模型分析。若纳入文献提供的数据不能进行Meta分析，则进行描述性分析。计数资料选取OR及其95%CI表示，计量资料以加权均数差(WMD)及其95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到文献103篇，其中英文文献97篇，西班牙文和波兰文文献各1篇，中文文献4篇，均有英文摘要。最终纳入13篇RCT文献[6～18](图1)，其中英文文献10篇，中文文献3篇。

图1 文献筛选流程图

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

NIPPV作为机械通气脱机后呼吸支持模式的RCT文献5篇[6～10]，研究对象均为胎龄较小的早产儿，纳入文献在胎龄、出生体重、NIPPV和NCPAP参数、脱机指征、脱机失败需再次气管插管指征等方面两组均具可比性(表1)。NIPPV作为初始呼吸支持模式的RCT文献8篇[11～18]，在入选标准、NIPPV和NCPAP参数、结局指标方面两组均具可比性(表2)。2篇文献[16,17]纳入了部分足月儿，1篇文献[18]研究对象为胎龄相对较大的早产儿。

2.2 文献偏倚评价结果 13篇文献均采用了正确的随机分配方法，12篇文献采用了分配隐藏；2篇文献提及未对研究者实施盲法，余文献未提及是否施盲；均提及结果数据的完整性，均未选择性报告研究结果；均未提及是否存在其他偏倚来源(图2)。

图2 纳入13篇RCT文献偏倚的评价结果

Fig 2 Quality assessment of 13 included RCTs

2.3 发表偏倚分析 以脱机成功率作为结局指标纳入的5篇RCT文献[6～10]的漏斗图基本对称，无显著发表偏倚(图3)。以治疗成功率作为结局指标纳入的5篇RCT文献[14～18]的漏斗图基本对称，无显著发表偏倚(图4)。

图3 NIPPV或NCPAP脱机成功率发表偏倚的漏斗图

Fig 3 Funnel plot of NIPPVvsNCPAP as an extubation mode

图4 NIPPV或NCPAP治疗成功率发表偏倚的漏斗图

Fig 4 Funnel plot of NIPPVvsNCPAP as a primary respiratory support mode

2.4 Meta分析结果

2.4.1 主要结局指标

2.4.1.1 脱机成功率 5篇文献[6～10]报道了NIPPV组和NCPAP组的脱机成功率。异质性检验，P=0.64，研究间具有同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0.15(95%CI:0.08～0.31)，提示NIPPV组脱机成功率显著高于NCPAP组(P<0.000 01)(图5)。

2.4.1.2 治疗成功率 5篇文献[14～18]报道了NIPPV组和NCPAP组的治疗成功率。异质性检验，P=0.83，研究间具有同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0.39(95%CI:0.23～0.56)，提示NIPPV组治疗成功率显著高于NCPAP组(P<0.000 01)(图6)。

2.4.2 次要结局指标 报道预后良好率、BPD、IVH、PVL和ROP发生率的文献间均具有同质性，均采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，NIPPV组预后良好率优于NCPAP组；ROP的发生率显著低于NCPAP组；BPD、IVH和PVL的发生率与NCPAP组差异均无统计学意义(表3)。

3篇文献[11～13]报道了NIPPV组和NCPAP组早产儿呼吸暂停次数。异质性检验，P=0.21，研究间具有同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，WMD=-0.48(95%CI:-0.58～-0.37)，提示NIPPV组早产儿呼吸暂停次数显著低于NCPAP组(P<0.000 01)。

图5 NIPPV组与NCPAP组脱机成功率比较的Meta分析

图6 NIPPV组与NCPAP组治疗成功率比较的Meta分析

Fig 6 Meta analysis of the successful rate of treatment between NIPPV and NCPAP groups

4篇文献[7,10,14,15]报道了NIPPV组和NCPAP组的住院天数。异质性检验，P=0.03，研究间具有异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，WMD=-2.97(95%CI:-11.26～5.32)，提示NIPPV组和NCPAP组住院天数差异无统计学意义(P=0.48)。

所有文献均未提示发现胃肠道穿孔等严重并发症。

表3 NIPPV组与NCPAP组次要结局指标的Meta分析

Notes 1) total patients of treatment group; 2)total patients of control group; BPD: bronchopulmonary; IVH: intraventricular hemorrhage; PVL: periventricular leukomalacia; ROP: retinopathy of prematurity

3 讨论

3.1 文献质量和证据强度 本Meta分析纳入的文献均制定了明确的纳入与排除标准，所有文献均对NIPPV组和NCPAP组的基线资料进行了比较，包括出生体重和胎龄等，两组基线资料均具有可比性。纳入13篇RCT文献均描述了正确的随机方法，12篇文献采用了分配隐藏；均提及结果数据的完整性，均未选择性报告研究结果；2篇文献[16,17]提及未对研究者实施盲法，余文献未提及是否施盲；所有文献其他偏倚来源均不详。纳入文献的总体质量和论证强度中等。

3.2 文献的异质性 本Meta分析纳入文献干预措施包括NIPPV应用于机械通气脱机后呼吸支持模式[6～10]和作为初始呼吸支持模式[11～18]两个部分。在NIPPV应用于机械通气脱机后呼吸支持模式的RCT文献中，由于纳入的研究对象均为胎龄较小的早产儿，文献间无显著临床异质性。在NIPPV作为初始呼吸支持模式的RCT文献中，由于2篇文献[16,17]纳入了足月儿，1篇文献[18]研究对象为胎龄相对较大的早产儿，导致在胎龄和出生体重方面略有差异。因足月儿样本量较小，暂无法进行不同胎龄与出生体重的亚组分析。对于早产儿和足月儿之间应用NIPPV治疗NRDS的疗效是否存在差异，尚需更多的研究证据。

3.3 NIPPV与NCPAP治疗NRDS的疗效 有研究显示，NCPAP作为无创呼吸支持模式治疗NRDS效果显著[19]。然而，大规模临床研究显示，有55%胎龄在25～26周和40%胎龄在27～28周的早产儿尽管使用了NCPAP，但仍然需要在5 d内行机械通气；而经NCPAP治疗的新生儿,尤其是早产儿仍有发展为呼吸衰竭的风险，其常见的病因包括出现严重早产儿呼吸暂停、肺部疾患继续发展等[20]。NIPPV在NCPAP基础上增加了一定频率的间歇正压，较NCPAP具有更强的呼吸支持作用[21]。既往研究表明，NIPPV较NCPAP可降低早产儿呼吸做功[22]。

本Meta分析与已发表的Meta分析[2,3,4,23,24]比较，时效性更强，并同时纳入了早产儿和足月儿，更加全面。本Meta分析结果显示，NIPPV作为初始呼吸支持模式可显著降低NRDS患儿行机械通气的比例，其临床疗效优于NCPAP；NIPPV组预后良好率和早产儿呼吸暂停次数减少的效果显著高于NCPAP组。考虑NIPPV的应用改善了呼吸暂停、降低了机械通气的比例，从而降低机械通气可能导致的肺损伤，降低与呼吸机使用相关的并发症发生率，最终改善了预后结局。目前仅有1篇关于早产儿应用肺表面活性物质后拔管予NIPPV治疗与不拔管行机械通气治疗的RCT研究，初步结果显示，NIPPV组具有较短的住院时间、较低的BPD发生率和病死率[25]，另1项非随机的临床研究也得到类似结果[26]，提示NIPPV可能是非常有价值的早期初始呼吸支持模式。

本Meta分析结果还提示，在机械通气拔管后应用NIPPV较NCPAP有较高的脱机成功率，证明NIPPV对预防拔管失败更有效。NIPPV组与NCPAP组相比，BPD的发生率有所降低，但差异无统计学意义，考虑为纳入文献较少及样本量不足，降低了检验效能。2项NICU的回顾性分析表明[27]，在出生体重为500～750 g超未成熟儿中，应用NIPPV较NCPAP具有更低的BPD发生率、神经发育损伤发生率及病死率，但上述结论尚需更大样本的RCT予以证实。本Meta分析结果提示，NIPPV与NCPAP相比，在住院时间、IVH和PVL发生率方面差异无统计学意义，但NIPPV显著降低了ROP的发生率。

尽管目前的研究表明，NIPPV治疗NRDS的疗效显著，但有研究[28]提示NIPPV由于并不形成一个完全封闭的通气系统，所提供的PIP在治疗过程中往往存在变化，与预设的PIP数值并不能保持完全一致，从而可能影响NIPPV的治疗效果。一项在极低出生体重儿中进行的4 h随机交叉试验提出，使用新的可变流量的NCPAP可能对治疗早产儿呼吸暂停更有效[29]。也有研究提示，早期使用NIPPV组与NCPAP组，72 h内需行机械通气的比例差异并无统计学意义[30]。关于NIPPV对于远期预后的影响，目前仍缺乏报道。一项在爱尔兰进行的有关NIPPV和NCPAP的应用情况调查[31]显示，NIPPV正在被越来越多的新生儿病房所应用。

3.4 本Meta分析的不足之处和局限性 ①纳入文献的总体研究质量中等，存在着测量和其他偏倚的可能性；②相关研究资料仍然较少，大部分文献的样本量也较小，可能会影响分析结果的可靠性；③大部分研究只针对于早产儿、低出生体重儿，对于足月儿的研究较少，尚缺乏不同胎龄和出生体重之间的比较。

3.5 结论 目前的证据显示，NIPPV可显著降低NRDS患儿行机械通气的比例，可显著提高机械通气后脱机成功率，可改善早产儿呼吸暂停和减少ROP的发生率。现有研究尚不能证实NIPPV可显著降低BPD、IVH和PVL的发生率。有关NIPPV对NRDS的远期疗效仍有待大规模的临床多中心RCT研究予以明确。

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