李卫国 刘丽君 李湘津 周晓菊 杨 慧 李宇宁

维生素D缺乏性佝偻病(佝偻病)是由患儿维生素D缺乏引起的骨骼钙化不良的一种疾病。据报道，中国北方地区佝偻病的流行率有40%左右[1]，远高于同纬度的北美和欧洲地区。近年来研究发现佝偻病在阳光充足的国家仍有流行，患儿对补充维生素D的反应有差异，提示除环境和营养因素外，个体基因易感性因素也不容忽视。维生素D与骨代谢有着非常密切的关系，而维生素D受体(VDR)是介导维生素D发挥生物效应的核内生物大分子，因此推测VDR基因多态性与佝偻病的易感性有关。人类VDR基因位于第12号染色体,由11个外显子和数个内含子组成,与骨代谢有关的VDR基因多态性位点主要有FokⅠ 、BsmⅠ、ApaⅠ 和TaqⅠ，BsmⅠ和ApaⅠ 酶切位点位于第8内含子，TaqⅠ酶切位点位于第9外显子，FokⅠ 酶切位点位于基因5′端[2]。国内外已有多项研究报道VDR基因多态性与佝偻病的关联性，但单项研究的结果并不一致,且存在样本量少[3]，报告质量低[4]等问题。为此本研究检索相关文献，采用Meta分析方法进行定量综合，评估VDR基因上述4个多态性位点与佝偻病的关联性，以期对佝偻病的遗传病因学提供证据。

1 方法

1.1 文献纳入和排除标准 同时符合以下条件的文献被纳入：①研究设计为病例对照研究，纳入文献语种为中文或英文，研究对象种族不限；②佝偻病诊断标准符合美国儿科学会预防佝偻病和维生素D缺乏2008年指南[5]或中华医学会儿科学分会儿童保健学组和全国佝偻病科研协作组2008年制定的佝偻病防治建议[6]中的诊断标准，诊断标准主要以佝偻病典型临床表现为核心，辅以适宜的发病年龄、血生化和骨骼X线片改变的综合诊断；③纳入文献中病例组的发病年龄<6岁；④能提取VDR基因FokⅠ 、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ多态性位点基因型和等位基因频数。

1.2 文献检索策略

1.2.1 数据库 西文数据库：PubMed、Springer、Science Direct和Web of Science；中文数据库：中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库和万方数据库。文献检索时间均从建库至2011年2月。未手工检索灰色文献。

1.2.2 检索策略 英文检索式：(“Vitamin D receptor”(MeSH)OR “genetic polymorphism” (MeSH)OR VDR) AND rickets(MeSH)；中文检索式：维生素D受体AND佝偻病AND基因多态性。

1.3 文献筛选方法 由李卫国按照纳入和排除标准选择文献，如遇不确定的文献与周晓菊讨论决定。

1.4 资料提取 按照事先设计好的资料表，由李卫国和杨慧各自独立提取和录入数据，包括①一般情况：作者、发表时间、国家、种族和佝偻病的诊断标准等；同一文献如果研究对象为不同种族时单独提取信息。②遗传关联性信息：病例组和对照组的样本量，VDR基因多态性位点的基因型频数、等位基因频数。最后进行双份数据核对。

1.6 统计学方法

1.6.1 HWE检验 将文献中提取的基因型频率数据进行HWE检验，采用在线HWE检验工具(http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml)[9]分析。

1.6.2 遗传模型选择 ①根据文献[10]的方法，选择最佳遗传模型。应用Stata 11.0软件Meta模块执行Q检验，分析文献间病例组和对照组合并OR1(NNvsnn)、OR2(Nnvsnn)和OR3(NNvsNn)的异质性(N和n代表各VDR基因SNP等位基因,N为优势等位基因)，再依据固定效应模型(无异质性)或随机效应模型(存在异质性)计算合并OR值。OR1=OR2≠1且OR3=1提示显性模型；OR1=OR3≠1且OR2=1提示隐性模型；OR1>OR2>1且OR1>OR3>1或者OR1

1.6.3 异质性、发表偏倚和敏感性分析 异质性分析采用Q检验，P≥0.1为研究间具同质性，采用固定效应模型分析；P<0.1为研究间具异质性，采用随机效应模型分析。采用Begger's检验是否存在发表偏倚。必要时，采用排除低质量文献的方法[12]进行敏感性分析检验结果的稳定性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况 共检索到相关文献184篇，其中中文文献30篇，英文文献154篇。19篇文献进入Meta分析(图 1)。

图1 文献纳入和排除流程

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

中文文献15篇[4, 13～26]，英文文献4篇[3, 27～29]。纳入的文献来自中国、蒙古[29]、土耳其[3, 28]、埃及[28]和尼日利亚[27]5个国家。研究对象以中国汉族(蒙古人种)儿童为主，2篇文献[3, 28]为高加索人种(白色人种)，1篇文献[27]为尼格罗人种(黑色人种)。病例组研究对象均来自医院，2篇文献[3, 27]对照组来自社区，余文献对照组为来院体检健康儿童。文献[3,4,13～26]患儿年龄大部分在3岁以下。3篇文献[3,4, 18]未阐明诊断标准的具体内容，其余文献都对诊断标准加以描述。在诊断佝偻病时，8篇文献[3,19,21,23～25,27,28]参考了腕骨X线片，其中1篇文献[28]对腕骨X线片进行评分量化，7篇文献[13～15,20,25,27,28]测定了血清25-羟维生素D水平，11篇文献[14,15,19～26,28]测定了血清骨碱性磷酸酶水平。所有纳入文献研究对象剔除了可能引起佝偻病的基础疾病，一般情况见表1。分别有7篇[3,13,15,21, 26～28]、6篇[3,14,20,23,27,29]、8篇[4,16,18,19,24,25,27,29]和6篇文献[3,15,17, 22,27,29]报道了FokⅠ 、ApaⅠ 、BsmⅠ和TaqⅠ位点与佝偻病的遗传关联性，基因型和等位基因频率信息见表2～5。

表1 纳入文献的一般情况

Notes BALP: bone alkaline phosphatase;25-OH VD:25-OH vitamin D

表2 FokⅠ 多态性基因型频率和等位基因频率

表3 ApaⅠ 多态性基因型频率和等位基因频率

表4 BsmⅠ多态性基因型频率和等位基因频率

表5 TaqⅠ多态性基因型频率和等位基因频率

2.2 文献偏倚评价 文献[29]根据等位基因的出现频率及预计把握度进行了样本量的计算；文献[3,27]对照组特征描述不充分；文献[4,19]病例组特征描述不充分；纳入文献均未进行连锁不平衡分析；均采用PCR-RLFP技术对从外周血提取的DNA进行多态性鉴定，6篇文献[16,17,21～23,26]对PCR产物进行测序鉴定；纳入文献均未提及用相同或不同的方法进行基因型结果的检测；5篇文献[4,15,19,24,28]未进行HWE检验，文献[4,13,15,20]对照组HWE检验处于不平衡状态；纳入文献均未描述是否采用盲法；文献[15]在采用组间两两多次比较时，进行了检验水准的调整；纳入文献均未进行协变量调整；文献[3,21]对可能影响佝偻病的因素进行问卷调查，对佝偻病危险因素进行多元回归分析；2篇文献[15,28]在数据分析时进行了人群分层；所有文献均未在其他人群中进行结果重复；纳入文献均未提及基因多态性的功能验证(图2)。

2.3 发表偏倚检验 对FokⅠ 、BsmⅠ、ApaⅠ 和TaqⅠ位点的文献行Begger's检验，P分别为0.55、0.40、0.46和0.17，提示不存在发表偏倚(图3)。

2.4 Meta分析结果

2.4.1FokⅠ 位点 7篇文献[3,13,15,21, 26～28]报道了FokⅠ 位点与佝偻病的遗传关联性，病例组704例，对照组596例。遗传模型分析显示，OR1=4.34(FF基因型vsff基因型),OR2=1.99(Ff基因型vsff基因型),OR3=1.85(FF基因型vsFf基因型),OR1>OR2>1且OR1>OR3>1,提示FokⅠ 位点最佳遗传模型为共显性模型(分析FF基因型vsff基因型；FF基因型vsFf基因型)。

图2 纳入19篇文献的偏倚评价结果

Fig 2 Quality of 19 included studies

Notes 1:power;2:control characterization;3:case characterization;4: LD exploration;5:polymorphism identification;6:genotyping error check;7:Hardy-Weinberg equilibrium;8:blinding;9:multiple testing;10:covariate adjustment;11:risks;12:population stratification adjustment;13:replication;14:functional study

图3FokⅠ 、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ位点多态性与佝偻病关联性的发表偏倚漏斗图

Fig 3 Begg's Funnel plot of the association betweenFokⅠ ,BsmⅠ,ApaⅠ andTaqⅠ SNP and rickets risk

Notes A:FokⅠ ;B:BsmⅠ;C:ApaⅠ ;D:TaqⅠ

Q检验 FF基因型vsff基因型,P=0.58;FF基因型vsFf基因型,P=0.18，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，亚洲人群FF基因型较ff基因型(OR=4.59，95%CI：2.98～7.07，图4)和Ff基因型(OR=2.58，95%CI：1.79～3.73，图5)患佝偻病的风险显著增加；高加索人群FokⅠ 与佝偻病的关联性无统计学意义(FF基因型vsff基因型，OR=2.50，95%CI：0.76～8.19，图4；FF基因型vsFf基因型，OR=1.18，95%CI：0.66～2.10，图5)；非洲人群FF基因型较ff基因型患佝偻病的风险显著增加(OR=5.81，95%CI：1.21～27.98，图4)。

图4 FokⅠ 位点FF基因型与佝偻病关联性的Meta分析(FF基因型 vs ff基因型)

图5FokⅠ位点FF基因型与佝偻病关联性的Meta分析(FF基因型vsFf基因型)

Fig 5 Meta analysis of the association between FF genotype ofFokⅠ and rickets(FFvsFf)

2.4.2ApaⅠ 位点 6篇文献[3,14,20,23,27,29]报道了ApaⅠ 位点与佝偻病的遗传关联性，病例组338例，对照组459例。遗传模型分析显示，OR1=0.77(aa基因型vsAA基因型),OR2=0.66(Aa基因型vsAA基因型),OR3=1.04(aa基因型vsAa基因型),OR1=OR2≠1且OR3=1,提示ApaⅠ 位点最佳遗传模型为显性模型(AA+Aa基因型vsaa基因型)。Q检验P=0.45，各研究间具同质性。Meta分析结果显示，亚洲人群ApaⅠ 位点与佝偻病的关联性无统计学意义(OR=1.04，95%CI：0.72～1.49)；非洲人群仅纳入1篇文献，ApaⅠ 位点与佝偻病的关联性无统计学意义(OR=0.98，95%CI：0.57～1.71)；高加索人群纳入1篇文献，提示AA+Aa基因型患佝偻病的风险增高(OR=5.50，95%CI：1.22～24.75，图6)。

2.4.3BsmⅠ位点 8篇文献[4,16,18,19,24,25,27,29]报道了BsmⅠ多态性位点与佝偻病的遗传关联性,病例组822例,对照组736例。BB基因型为少见基因型，采用显性模型(bb基因型vsBb+BB基因型)分析。Q检验文献间有显著异质性(P<0.001)，按人群亚组分析后异质性仍无法消除，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，亚洲人群BsmⅠ位点bb基因型较Bb+BB基因型患佝偻病的风险降低(OR=0.46，95%CI：0.23～0.92)，bb基因型为佝偻病轻微的保护因素。仅1篇文献涉及非洲人群，其BsmⅠ位点与佝偻病关联性无统计学意义(OR=1.65，95%CI=0.95～2.88，图7)。

图6 ApaⅠ位点AA+Aa基因型与佝偻病关联性的Meta分析(AA+Aa基因型 vs aa基因型)

图7BsmⅠ位点bb基因型与佝偻病关联性的Meta分析(bb基因型vsBb+BB基因型)

Fig 7 Meta analysis of the association between bb genotype ofBsmⅠ and rickets (bbvsBb+BB)

2.4.4TaqⅠ位点 6篇文献[3,15,17, 22,27,29]报道了TaqⅠ多态性位点与佝偻病的遗传关联性,病例组519例，对照组513例。tt基因型为少见基因型，采用隐性模型(TT基因型vsTt+tt基因型)分析。Q检验P=0.50，文献间具同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，TT基因型与Tt+tt基因型患佝偻病的风险差异无统计学意义(OR=1.17，95%CI：0.86～1.59)(图8)。进一步亚组分析提示，TaqⅠ位点在亚洲人群(OR=1.22，95%CI：0.82～1.82)、非洲人群(OR=1.18，95%CI：0.68～2.05)和高加索人群(OR=0.91，95%CI:0.35～2.35)与佝偻病的关联性均无统计学意义。

图8TaqⅠ位点TT基因型与佝偻病关联性的Meta分析(TT基因型vsTt+tt基因型)

Fig 8 Meta analysis of the association between TT genotype ofTaqⅠ and rickets (TTvsTt+tt)

2.4.5 敏感性分析 表6显示，剔除FokⅠ[13,15]、BsmⅠ[4]和ApaⅠ[20]位点对照组HWE不平衡的文献进行敏感性分析。结果提示，FF基因型仍是亚洲人群佝偻病的危险因素(FF基因型vsff基因型，OR=3.59，95%CI:1.90～6.72；FF基因型vsFf基因型，OR=2.60，95%CI:1.50～4.43)；亚洲人群ApaⅠ 位点与佝偻病无关联性(OR=1.04，95%CI:0.69～1.58)；亚洲人群BsmⅠ位点bb基因型为佝偻病轻微的保护因素(OR=0.44，95%CI:0.21～0.96)。敏感性分析提示本研究的稳定性好。

表6 FokⅠ、BsmⅠ和ApaⅠ位点多态性与佝偻病关联性的敏感性分析

3 讨论

本研究文献偏倚评价结果显示：①研究设计和一般情况描述。仅1/19篇文献进行了样本量的计算；2/19篇文献对照组特征描述不充分，3/19篇文献没有阐明诊断标准的具体内容。②基因型鉴定方法的有效性。6/19篇文献给出了多态性的鉴定序列或测序结果图；所有文献均未提及多态性鉴定实验的重复和盲法。③统计分析问题。所有文献均未进行连锁不平衡分析；5/19篇文献未进行HWE检验，2/19篇文献进行了危险因素分析。④混杂及人群分布。2/19篇文献在统计分析时进行人群分层；3/19篇文献对可能引起佝偻病的因素进行问卷调查。文献偏倚评价提示，本Meta分析纳入的文献在研究设计、多态性鉴定的有效性、统计学方法等方面与推荐的遗传关联性研究报告规范相比还有很大的不足，文献质量总体上偏低。

本研究采用Meta分析的方法，对VDR基因多态性与佝偻病关联性的病例对照研究进行定量合并分析，发现亚洲人群FokⅠ 和BsmⅠ位点与佝偻病有关联性：FF基因型为佝偻病的危险因素，而bb基因型为佝偻病轻微的保护因素。尽管TaqⅠ位点和佝偻病的关联性无统计学意义(P>0.05)，但其合并OR值的95%CI仍提示该位点可能与佝偻病存在关联，由于基因组中遗传危险因子与复杂疾病的关联强度一般较低[30]，现有文献的检验效能可能对于其微弱的关联性仍显不足。由于本Meta分析纳入非洲人群和高加索人群的文献较少，且样本量少，因此VDR基因多态性与佝偻病的关联性在非洲人群和高加索人群尚不明确。

目前大量研究集中在VDR基因4个位点多态性与骨代谢之间的关系，包括骨密度、骨折、佝偻病、骨钙丢失和肠道钙吸收等。FokⅠ 是VDR基因4个位点中唯一的可改变VDR氨基酸构成的位点，基础研究发现FF基因型可以转录活性更好的VDR。以骨密度和钙吸收率为指标的临床研究[31,32]也发现FF基因型的骨密度和钙吸收率要比ff和Ff基因型高，但在佝偻病的研究中却得到了似乎相反的结论：FF基因型是佝偻病的危险因素。Abrams的研究[31]发现ff基因型少年有更高的25-羟维生素D水平，但其钙吸收率和骨钙沉积较FF和Ff基因型约低20%，该种效应在钙摄入>800 mg·d-1时更为明显。目前还难以解释造成这种矛盾的原因，骨代谢不仅有多种基因参与代谢过程，环境因素对其也有很大的影响。Cooper等[33]的Meta分析结果显示，BsmⅠ位点BB基因型的骨密度比bb基因型低。Thakkinstian等[34]的Meta分析也表明B等位基因与骨密度相关联，BB基因型与Bb和bb基因型个体的骨密度相比明显减低。Ji等[35]的Meta分析发现在白种人BsmⅠ位点bb基因型是骨折轻微的保护因素(OR=0.87,95%CI：0.76～0.98)，本研究在亚洲人群bb基因型与佝偻病的关联性分析中得出了相似的结论。Wang等[24]报道不同基因型个体对佝偻病的维生素D治疗反应不同，如bb基因型比BB和Bb基因型治疗的反应好，这一现象提示在低钙水平下bb基因型个体的钙吸收率高于BB基因型。Ozaydin等[36]研究发现TT和AA基因型儿童的骨密度有比tt和Aa基因型高的趋势，而TT基因型儿童的身高和体重高于tt基因型,本研究TT基因型与佝偻病的易感性可能无关。

BsmⅠ与ApaⅠ 和TaqⅠ位点存在连锁不平衡现象[37]，意味着某些等位基因总是较多地出现在一起，致使一些单体型在群体中呈现较高的频率。baT是蒙古人种和高加索人种最常见的单体型，在蒙古人种依次出现的单体型为bAT和BaT，而高加索人种依次为Bat和bAT。因此在病例对照研究中发现基因多态性与疾病有关联性时，存在以下3种原因：①该位点就是致病位点；②该位点与致病位点存在连锁不平衡；③其他混杂因素造成虚假关联。除VDR基因多态性与骨代谢的关联性外，已有Meta分析表明VDR基因多态性和结核病[38]、牙周炎[39]、肿瘤[40]、1型糖尿病[41]及Graves病[42]等相关。

纳入文献的临床异质性方面：①本研究纳入文献病例组的诊断标准虽然是目前国内外公认的，但仍依赖主观上对佝偻病患儿临床表现和骨骼X线表现的判断，难以量化病情轻重，不同文献间病例组存在一定的差异。部分文献测定了研究对象血清25-羟维生素D水平，作为维生素D缺乏的敏感指标，对佝偻病的诊断有一定意义。②维生素D基因多态性有种族差异性，本研究纳入的文献研究对象为不同种族。文献[43]报道即使是中国汉族也会因地域差异出现VDR基因多态性的差异。因此，一方面在遗传背景相同的群体内进行大样本的病例对照研究有助于揭示VDR基因多态性与佝偻病的关联性；另一方面,如文献[44]采用核心家系为基础的病例对照研究设计，用传递/不平衡检验(TDT)的方法对BsmⅠ和FokⅠ 位点与骨软化症及佝偻病的关联性进行研究(发现其可能与佝偻病无关)，这种研究设计可以克服遗传因素和种族差异的混杂。③饮食习惯、开展研究的季节、纬度、母亲着装习惯和补充维生素D等混杂因素的强烈干扰，也严重影响VDR基因多态性与佝偻病的关联性。

本研究采用了文献[8]推荐的方法，对VDR基因多态性遗传模型加以探讨。先确定最佳遗传模型再进行Meta分析，弥补了多次两两比较而降低检验效能，增大了Ⅰ类错误的不足。目前确定遗传模型的方法有多种，本研究所用的3个OR确定遗传模型的方法较为简单实用。纳入研究的部分文献HWE检验处于不平衡状态，说明研究对象不是来源于孟德尔遗传平衡群体。造成文献中HWE不平衡的可能原因有：①基因多态性的鉴定出错；②样本量少；③选择偏倚如近亲生殖；④遗传漂变等。因此出现HWE不平衡时必须寻找原因，否则对照组对某一群体代表性较差。文献[22]建议Meta分析如纳入HWE不平衡文献时应行敏感性分析，排除HWE不平衡的文献再次考察Meta分析的结果，本研究采用这一方法进行敏感性分析，并证实结论的稳定性较好。

本文的局限性和不足之处：①纳入文献的质量偏低，大多数文献发表于“报告和评价基因型频率和基因-疾病关联性研究的推荐标准[8]”之前；②样本量偏少，尽管合并后的病例组和对照组超过了500例，但对于遗传关联性研究只有大样本才能真实反映基因和疾病之间的关联；③纳入的研究大多数来自亚洲地区，研究对象以蒙古人种为主，因此本研究对于其他人种的结论有局限性；④本研究未对VDR基因多态性位点等位基因与佝偻病的关联性进行Meta分析。

4 结论

现有证据表明，VDR基因多态性位点与佝偻病有关联性。在亚洲人群，FokⅠ 位点FF基因型是佝偻病的危险因素，而BsmⅠ位点bb基因型为佝偻病轻微的保护因素，尚不能认为ApaⅠ 和TaqⅠ位点与佝偻病有关。高加索人群和非洲人群研究较少，VDR基因多态性与佝偻病的关联性尚不明确。由于现有研究在设计和样本量上的不足，更合理地进行遗传关联性设计和更大样本量的研究将进一步揭示VDR基因多态性与佝偻病的关联性。

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