董文芳 周小建 洪建国

支气管哮喘是以气道高反应性及慢性炎症为特性的变态反应性疾病，即使在轻度哮喘患儿中亦可见其病理性改变。半胱酰胺白三烯在气道或尿液中的浓度与哮喘的急性发作及其严重度相关[1,2]。国内外哮喘指南均指出[3～6]，目前白三烯受体拮抗剂是除吸入激素外，唯一可单独应用的长期控制哮喘的药物。研究证明白三烯受体拮抗剂可降低各种炎症指标(呼出气一氧化碳浓度[7]、嗜酸细胞阳离子蛋白[8])，增加血清IL-10水平[8]。与安慰剂相比，吸入白三烯受体拮抗剂能有效扩张支气管，改善肺功能[9]。在吸入激素的基础上，加用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠，在预防哮喘发作方面取得良好效果[10]。对于中重度哮喘患儿在吸入激素的基础上，静脉使用孟鲁司特钠能快速控制哮喘的急性发作，效果较安慰剂明显，且未见不良反应[11]。一些随机对照试验[12]均证明孟鲁斯特钠单用能改善各项哮喘评估指标，如肺功能、哮喘症状、发作次数和生命质量等。但其单用于轻度持续哮喘患儿的疗效及安全性的安慰剂对照的国内研究尚少。本研究采用随机双盲对照试验，观察单用孟鲁司特钠与安慰剂对5～14岁轻度持续哮喘患儿的疗效及安全性。

1 方法

1.1 研究设计和利益关系声明 本研究为国际合作项目中的子项目(课题编号00536705)，同时也是本文通讯作者研究生的课题，本研究为随机双盲安慰剂对照的临床试验。首诊符合纳入和排除标准者入组，填写病情基线调查表和行肺功能检测→2周安慰剂洗脱期处理→体格检查再次评估是否为轻度哮喘→轻度哮喘患儿随机进入孟鲁司特钠组和安慰剂组→入组后按设计要求服药，每天2次(清晨和睡前)自行简易峰速仪监测最大呼气峰流速(PEF)，每日填写哮喘日记卡→每4周[入组(T0)、4周(T1)、8周(T2)、12周(T3)]随访1次，由哮喘专科门诊经治医生根据体检及哮喘日记卡评估患儿的哮喘控制水平、PEF变化及计算其变异率等→至T3观察期结束时再次行肺功能检测。

干预药物(孟鲁司特钠和安慰剂)和简易峰速仪，分别由美国默克公司和葛兰素史克公司免费提供于入组患儿。研究数据和分析结果与相关厂家无关。

1.2 样本量计算 查阅文献记录[13,14]，若要求犯Ⅰ类错误的的概率不超过5%，犯Ⅱ类错误的概率不超过10%，即α=0.05，β=0.10水平，根据两样本均数比较时对照组样本量的估计公式计算，每组样本量为35例。考虑到伦理学的因素，孟鲁司特钠组是安慰剂组的约2倍样本量。

1.3 轻度持续哮喘患儿诊断标准 轻度持续哮喘诊断及分度依据中华医学会儿科学分会呼吸学组2008年修订的儿童支气管哮喘防治指南[3]:哮喘日间症状>每周2天，但非每日均有症状，活动轻微受限，夜间症状或憋醒次数为每月3～4次，第1秒用力呼气容积(FEV1)或PEF≥正常预计值的80%，PEF或FEV1变异率20%～30%。

1.4 纳入标准 ①符合轻度持续哮喘诊断标准；②年龄5～14岁，能配合肺功能检测；③患儿哮喘处于缓解期；④除哮喘外，患儿既往病史、体检及常规实验室检查提示体格健康，除过敏性鼻炎外无其他合并症者。

1.5 排除标准 ①3周内有上呼吸道感染且使用抗生素治疗者；②入组前1个月因哮喘而急诊就医或入院治疗者；③由于本研究要进行为期12周的随访观察，排除非上海市户籍流动人口的患儿；④激素依赖患儿。

1.6 随机分组方法 采用SPSS13.0软件利用随机函数生成随机数字，将患儿就诊先后的编号每人分配一随机数字，产生的随机数除以3整除者进入安慰剂组，其他进入孟鲁司特钠组。

1.7 伦理考虑和知情同意 本研究方案经上海交通大学附属第一人民医院伦理委员会审查并批准，随机入组患儿及其监护人在详细了解本研究目的，学会记录哮喘日记卡和简易峰速仪使用方法的同时，签署书面知情同意书。

1.8 失访和退组定义 进入观察期后3次随访中缺席任意一次者定义为失访，患儿及其监护人以任意理由声明退出研究者定义为退组。

1.9 干预方法 孟鲁司特钠(药品批号WL00029500)，安慰剂(药品批号WL00029501)，在外包装药品的剂型和气味两者一致。5 mg的孟鲁司特钠或安慰剂每天睡前咀嚼服用，疗程12周。观察期间可按需吸入短效β2受体激动剂，不允许使用吸入激素、鼻激素和色甘酸等，但可以使用抗组胺药、祛痰药和止咳药等。

1.10 观察指标

1.10.1 首诊轻度哮喘病情基线调查表 询问患儿及其监护人哮喘病情的基线情况，包括患儿的人口学信息，哮喘持续时间，过敏性疾病史(包括过敏性鼻炎、湿疹史等)，药物使用情况，过敏原测试结果(血清学或皮肤点刺实验)等，由医生填写调查表。

1.10.2 观察期间填写哮喘日记卡 ①5～8岁儿童由家长逐句询问患儿完成，～14岁儿童在家长监督下自行完成；②记录日间及夜间的哮喘症状评分项目：如表1所示，日间症状评分包括咳嗽、喘息、呼吸困难和活动受限，各个症状从轻至重分为0～5分6个等级，在每日入睡前完成，夜间症状评分包括咳嗽、夜间觉醒次数，症状从轻至重分为0～4分5个等级，在每日起床时完成；③根据患儿记录的每日PEF值(患儿每天清晨和睡前2次PEF检测，每次测量3次并记录最大值，检测PEF前4 h内不能使用β2受体激动剂，睡前PEF检测在咀嚼服药前进行)，随访时由医生计算其变异率以评估其病情控制水平；④每周短效β2受体激动剂的使用频率；⑤每月在随访前因哮喘的急性加重而需计划外急诊或住院的次数等；⑥记录不良反应:包括是否有头痛，皮疹，性情改变(如脾气大、做噩梦、容易烦躁和不听话)等。

1.10.3 肺功能 在T0和T3时点在肺功能室进行。采用美国胸科学会(ATS)推荐肺量计法，德国耶格Master screen型肺功能仪。测定方法参考ATS和欧洲呼吸病学会(ERS)推荐程序和标准。检测指标包括：FEV1、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、用力呼气流量(FEF)占用力肺活量的25%～75%(FEF 25%～75%)。并截取主要观测指标FEV 1%和FEF 25%～75%。

表1 日间和夜间哮喘症状评分表

1.11 盲法与分配隐藏 参与本研究的哮喘专科门诊经治医生均接受儿童哮喘的诊治临床路径规范化培训。T0时点由经治医生再次评估是否为轻度哮喘的患儿，经治医生下达医嘱后到另一房间由数据采集、发放实验药品和监测仪器的专门医生进行随机化分组。T1～T3时点经治医生在不知分组的情况下依据哮喘日记卡评估患儿的哮喘控制水平下达医嘱，亦于另一房间由专门医生采集数据和发放实验药品。

2 结果

2.1 入选病例及分组情况 本研究2009年9月至2010年9月上海交通大学第一医院儿科哮喘专科门诊首诊为轻度持续哮喘的所有患儿，共300例。经过2周安慰剂洗脱后，再次评估为轻度哮喘的患儿为131例(图1)，其中男性88例、女性43例，平均年龄为(7.5±0.2)岁，安慰剂组和孟鲁司特钠组分别为42例和89例。两组患儿年龄、性别、肺功能、PEF、日间和夜间哮喘症状评分等基线资料差异无统计学意义(表2)；112/131例最终完成12周的治疗，安慰剂组35例，孟鲁司特钠组77例，失访和退组在安慰剂组和孟鲁司特钠组比例分别为14.3%和13.5%(图1)。共有60例完成了12周的PEF记录，其中安慰剂组21例，孟鲁司特钠组39例。

2.2 结局指标 与首次就诊时的基础值相比，至T3时点孟鲁司特钠组每周日间哮喘症状评分(1.1±0.2vs5.5±2.7)、每周夜间哮喘症状评分(0.5±0.2vs2.0±0.4)、PEF(230±23vs185±26)改善明显(P<0.05)；β2受体激动剂的使用率(次/周)(0.7±0.6vs1.4±0.5)、每月因哮喘发作而需随访外住院次数(0.01±0.07vs0.10±0.10)及急诊(0.01±0.01vs0.08±0.27)次数有明显降低(表3)。T1～T3时点，孟鲁司特钠组与安慰剂组上述观察指标差异均有统计学意义(表3)。

图1 患儿纳入及排除流程图

Fig 1 The flow chart of including and excluding procedure

PlacebogroupMontelukastgroupTotalnumber4289Age/y8．0±2．17．4±1．8Gender(M/F)24/1855/34Height/cm130．5±11．3126．7±14．7Weight/kg25．8±8．127．7±8．1Historyofasthma/y3．03．3Allergyhistory/%9294SerumtotalIgElevel(>200IU/·mL-1，%)7064FEV1/%predicted83．4±3．287．3±2．5FEF25%～75/%78．6±12．077．9±13．1Daytimesyptomscore/w5．4±2．75．5±2．7Nighttimesyptomscore/w1．8±0．22．0±0．4PEF/L·min-1176±30185±26SABAusage(averagenumberofpuff，n)1．5±0．81．4±0．5Hospitalization/m0．09±0．300．10±0．30Emergencyroomvisits/m0．09±0．290．08±0．27

Notes y: year; M: male; F: female; w: week; m: month

Montelukastgroup(n=77)Placebogroup(n=35)Daytimesyptomscores/weekWeek42．6±1．51，2)4．0±1．73)Week81．7±1．31，2)3．8±1．03)Week121．1±0．21，2)3．8±1．13)Nighttimesyptomscores/weekWeek40．9±0．31，2)1．3±0．43)Week80．7±0．31，2)1．3±0．53)Week120．5±0．21，2)1．4±0．53)SABAusage(averagenumberofpuff/week)Week41．1±0．21，2)1．4±0．63)Week80．9±0．31，2)1．5±0．73)Week120．7±0．61，2)1．5±0．83)Hospitalization/monthWeek40．01±0．111，2)0．08±0．203)Week80．01±0．111，2)0．08±0．213)Week120．01±0．071，2)0．06±0．163)Emergencyroomvisits/monthWeek40．03±0．151，2)0．08±0．243)Week80．01±0．101，2)0．08±0．253)Week120．01±0．071，2)0．08±0．203)PEF2)/L·min-1Week4205±121，2)182±243)Week8219±161，2)189±203)Week12230±231，2)190±163)

Notes 1)vsbaseline of montelukast group,P<0.05; 2)vsplacebo group,P<0.05; 3)vsbaseline of placebo group,P>0.05

2.3 治疗前后肺通气功能结果 孟鲁司特钠组T3时点FEV1(98.9±8.34)、FEF 25%～75%(101.7±12.3)与首诊时基础值相比差异均有统计学意义(P=0.006和0.039)；安慰剂组T3时点FEV1(93.44±3.45)、FEF 25%～75%(77.9±13.1)与首诊时基础值相比差异亦均有统计学意义(P=0.049和0.003)；孟鲁司特钠组和安慰剂组T3时点FEV1、FEF 25%～75%差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 不良反应 在治疗期间，口服孟鲁司特钠与安慰剂患儿均未观察到不良事件的发生。

3 讨论

本研究采用随机双盲安慰剂对照试验，经治医生只负责首诊至T0～T3时点的判断病情和依据病情下达医嘱，另一房间由专门医生负责随机化分组、数据采集、发放实验药品和监测仪器，充分随机保证了两组间治疗前的各项指标：性别、年龄、体重、病程、肺功能程度、过敏性疾病史、家族史、日间和夜间哮喘症状评分、PEF值、短效β2激动剂使用频率、每月因哮喘需急诊及住院次数等基线数据具有良好的可比性。盲法避免了测量偏倚和实施偏倚；本研究中实施干预的医生均经规范化临床路径培训，严格按纳入及排除标准选择轻度哮喘患儿入组，特别是在随机分组前进行为期2周安慰剂洗脱期的处理，至随机分组时有169例患儿被判断为非轻度哮喘患儿，最大可能的避免了非轻度哮喘患儿进入本研究。

本研究结果显示，治疗后孟鲁司特钠组患儿每周哮喘日间和夜间症状平均评分、短效β2受体激动剂使用率及每月因哮喘发作而需急诊和住院次数均明显下降，PEF值、肺功能较治疗前显著提高；而安慰剂组效果不明显，两组间比较差异具有统计学意义。对于轻度持续哮喘患儿，单用孟鲁司特5 mg·d-1治疗12周，能减轻哮喘症状，有效控制患儿的病情，并能减少β2受体激动剂的使用次数。此外，孟鲁斯特钠作为支气管哮喘的抗炎剂，能减轻患儿的肺部炎症，提高肺功能。

Knorr等[15]在评价孟鲁司特钠起效时间时发现，与安慰剂相比，每日按需使用短效β2受体激动剂的总量及清晨PEF值，在首剂服用后1 d内就有明显改善，提示孟鲁司特钠起效时间较快。而本研究未进行此类评估，但发现药物治疗4周后，日间、夜间哮喘症状评分、PEF等指标有一定的改善；治疗12周后各指标及肺功能等改善明显。

对于儿童来说，哮喘长期控制药物的选择依赖有效性、安全性、依从性及药物使用的简易性等。目前各国的哮喘指南均推荐激素作为有效控制哮喘的首选治疗。吸入激素治疗对减轻哮喘患儿临床症状，减少急性加重发生率和程度，预防肺功能不可逆性损害的疗效肯定。但激素并不能抑制哮喘反应中的所有炎症介质，且对其不良反应的担忧以及吸入方式较难掌握，导致其依从性差。国内外的文献均报道孟鲁司特钠治疗哮喘耐受性较好[16]，不良反应少，总的不良事件发生率与安慰剂比较中差异无统计学意义。在本研究中，两组患儿均未发现不良反应，或因药物不耐受而退出研究者。证明孟鲁司特钠单用于轻度持续哮喘患儿具有疗效好，且具有与安慰剂相似的安全性，服用方法简单，患儿依从性高等特点。

本研究的不足和局限性：①由于数据统计者参与了数据采集和随机分组，可能存在分析偏倚；②随访期间孟鲁司特钠和安慰剂组失访和退组比例分别为14.3%和13.5%，失访和退组比例仍较高，存在一定的失访偏倚；③对于哮喘的治疗为期12周的观察时间仍显较短。

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