张菁菁 热依汗 米娜娃尔 王玉杰 木拉提 刘 健

慢性肾脏病引发的终末期肾脏病(ESRD)逐年增多,异体肾移植是治疗患者的最佳选择。近年来活体肾移植为更多患者所接受,其排斥反应低于尸体供肾,存活率高于尸体供肾,但国内大样本的活体肾移植报道较少,尤其缺乏少数民族地区活体肾移植资料。新疆为我国少数民族主要聚集地,现将新疆地区 1999年至 2008年间 179例活体肾移植的临床疗效报告如下。

对象和方法

入选标准 1999年8月至 2008年9月所有在新疆本地医院接受活体肾移植患者。1999年至2006年3月间亲属活体肾移植需有知情同意书,2006年3月后所有活体肾移植需有医院器官移植伦理委员会审核同意书。

观察指标 患者移植前一般状况,血型,组织配型,冷、热缺血时间,急性排斥反应,移植术后并发症和人/移植肾存活率。

人/移植肾存活时间人、肾存活时间为接受活体肾移植后至 2008-09-30或最后一次随访时间。随访均采用定期医院专人门诊随访或电话随访。

急性排斥反应(AR) 临床诊断标准为临床表现(尿量减少),生化指标(血肌酐升高),彩色多普勒 B超(肾血管阻力升高)和抗排斥治疗肾功恢复;肾活检病理诊断按 Banff'97标准。治疗方案为甲基泼尼松龙(MP)冲击 3d,无效者用 OKT3(鼠源单克隆抗体)5mg或抗淋巴细胞球蛋白500mg,静点,连用 5～10d。

免疫抑制剂方案 整体免疫抑制治疗分为诱导期、减量期和维持期。

诱导期(术后 3个月内)方案手术当天给予静脉 MP 1 000mg,术后第一天和第二天各 500mg、500mg。自2003年1月按患者意愿应用给抗CD-25单抗(生物制剂赛尼哌)2个剂量。口服免疫抑制剂在 2002年以前为泥尼松片(Pred)+环孢素胶囊(CsA)+硫唑嘌呤(Aza),2003年起为 Pred+CsA+霉酚酸酯(MMF)或 Pred+普乐可复(FK506)+MMF三联免疫抑制疗法。诱导期药物剂量为 Pred 30mg/d;CsA 4～5mg/(kg·d),CsA血药浓度 C0维持在250～350 ng/ml,C2在900～1 200 ng/ml;MMF按体重调整,患者体重 ＜60 kg按照 1.5～2.0 g/d;＞60 kg者 2～ 3 g/d;FK506 0.1mg/(kg·d),谷浓度在 9～12 ng/ml;Aza 150mg/d。

减量期(术后 3-6个月) 方案同诱导期,药物剂量为 Pred 30～15mg/d;CsA 3～4mg/(kg·d),血药浓度 C0200～300 ng/ml,C2800～1000 ng/ml;MMF 1.5～2 g/d;FK506 0.1mg/(kg·d),C08～ 10 ng·ml;Aza 100mg/d。

维持期(术后 6个月) 方案同减量期,药物剂量为 Pred 10mg/d,CsA 2mg/(kg·d),血药C0维持在 150～250 ng/ml,C2400～800 ng/ml;MMF 1.5 g/d;FK506 0.1 g/(mg·d),C04～ 8 ng/ml;Aza 75mg/d。

结 果

供者:供者平均年龄为(28.4±8.1)岁,男∶女=2.2∶1,供者术后并发症为一过性的肌酐升高约为59%,但在术后 2周内均可恢复正常。1例供者(母亲)在供肾后 2年出现紫癜性肾炎,至 2008年9月该供者仍正常生活,受体存活良好。在 160例人白细胞抗原(HLA)配型患者中,HLA 3个抗原错配 28例(17.5%),4个抗原错配 37例(23.1%),5抗原错配 74例(46.3%),6个抗原错配 21例(13.1%)。供者与受着血缘关系如图1、图2所示,包括亲属供肾 175例,非亲属供肾 1例,为汉族给少数民族患者供肾。亲属供肾包括直系亲属 15例,汉族占66.7%(10/15例),三代旁系 157例,少数民族占78.3%(123/157例),夫妻间 3例,均为少数民族。在少数民族中 93.2%(123/132例)来自三代旁系亲属供肾,在汉族为 77.3%(34/44例)来自三代旁系亲属供肾,根据 HLA错配不同各组供肾来源情况见表1。

图1 供者与受者血缘关系

图2 亲属间供肾来源

表1 人白细胞抗原错配与供肾来源

受者 1999年8月至 2008年9月间在新疆本地医院共完成异体肾移植 779例,活体肾移植 179例(23.0%)。其中 1999年8月至 2005年12月共完成 563例,活体 29例为同期移植量的 5.2%。2006年1月至 2008年9月共完成肾移植 216例,活体肾移植 150例为同期移植量的 69.4%。179例活体肾移植患者术后失访 3例,资料完整者 176例,其一般状况见表2。其中男性 144例(81.8%),女性32例(18.2%)。少数民族 132例(75%),分别为维吾尔族 60例、哈萨克族 37例、塔吉克族 20例,其他少数民族 15例。

表2 肾移植受者一般情况

本组人/肾存活率分别为 1年94.3%/93.2%,3年92.0%/88.6%,5年92.0%/88.1%,＞5年92.0%/86.9%。主要内科并发症为肺部感染 18例,2006年12月前 11例,死亡 10例,其中 4例用抗CD-25单抗,在此阶段抗感染治疗未停用免疫抑制剂。2006年12月以后一旦发生肺部感染即调整免疫抑制剂用量,重度感染者停用,直至感染完全控制后再开始应用免疫药物。2007年1月后重度感染 7例,死亡1例,均未使抗用CD-25单抗。肺部感染发生于术后 3个月 14例,发生于术后 4个月 2例,发生于术后 20个月 1例,发生于术后 36个月 1例。其余死亡原因为失血性休克、心源性休克及心肌梗死各 1例。主要外科并发症为尿瘘 1例,移植肾输尿管慢性梗阻 3例,淋巴瘘 1例。在 176例活体肾移植中出现 AR 16例(9.1%),其中病理诊断 10例,临床诊断 6例,经抗排斥治疗均逆转。根据HLA错配不同,各组 AR发生率及存活率见表3。

讨 论

国内肾移植多以尸体肾为主,活体肾移植例数不足肾移植总量的 10%[1,2],2006年以前,新疆活体肾移植仅为同期肾移植总量的 5%,与国内文献报道相近。2006年《人体器官移植条例》实施后,新疆活体肾移植为同期总量的 69.4%,高于美国(40.8%)[3]和澳大利亚(30%)[4],与日本相似(70%)[5],表明《人体器官移植条例》的实施促进了我区活体肾移植的发展,也表明在供肾来源紧缺的情况下,活体肾移植已是我区肾移植患者的主要选择。本组活体肾移植患者以少数民族居多(74.4%),这主要与其宗教、生活习俗和少数民族家系较大,易在三代血缘关系内的亲属中找到合适的供体有关。在供体的来源上,三代内血缘关系供肾为绝大多数少数民族家庭的选择(93.2%),汉族在直系亲属供肾方面较少数民族更为积极,本组 15例直系亲属供肾 66.7%来源于汉族,非血缘关系供肾在本组比例较少,受者均为少数民族患者。

表3 HLA错配与急性排斥反应及人/肾死亡数

国内对大样本活体肾移植有三组报道[6-8],仅有一组报道 1、3、5年存活率。本组 1、3、5年的人 /肾存活率分别为 94.3%/93.2%,92.0%/88.6%,92.0%/88.1%,与张小东等[6]报道相近,与美国1996-2005年活体肾移植存活率相近[3]。本地区 1年汉族与少数民族患者肾存活率为 90.28%和 83.33%,3年肾存活率分别为 76.79%和 68.92%,故活体肾移植明显优于新疆本地尸体肾移植存活率[9]。活体肾移植供、受体配型优于尸体肾移植是其存活率的重要影响因素,本组供肾多来源于三代旁系亲属供肾,其 HLA三个位点无错配率仅为17.5%,低于文献报道[8,10],AR发生率为 9.1%低于文献报道(13%)[3],但依然保持了较高的人/肾存活率,提示在应用强效新型免疫抑制剂的情况下临床不应过分强调 HLA的配型。与 AR发生率较低相对应的是本组患者死亡的主要原因为肺部感染,2006年12月以前发生的11例肺部感染中 10例死亡,其主原因为诊断过晚和未及时停用免疫抑制药物。此后对发生重度肺部感染者均停用免疫抑制剂,当感染完全控制后再开始应用免疫抑制剂在抗感染的同时给予积极机械通气。在本组死亡病例中,有 4例使用单克隆抗体(赛尼哌),2007年后 7例肺部感染患者均未使用单克隆抗体(赛尼哌),仅1例死亡。提示单克隆抗体联合强效免疫抑制药物在降低急性排斥同时,可能会过度抑制患者的自身免疫功能,导致感染不易控制。

总之,本研究表明近三年新疆地区活体肾移植呈快速增长,2006年后约占同期肾移植总量的 69.4%。患者以少数民族居多(占 74.4%),供者多为三代旁系亲属,而汉族患者则以直系亲属供肾为主。人/肾短期和中期存活率明显高于尸体肾移植,并与国内、外报道活体肾移植人/肾存活率相近,AR和肺部感染发生率分别为 9.1%和 10.2%,死亡率为 6.3%,表明单克隆抗体联合强效免疫抑制药物可降低急性排斥的发生率,但其对重症感染的不良作用应引起临床关注,长期存活率仍有待进一步观察。

1 朱同玉.亲属活体肾移植中应注意的几个问题.肾脏病与透析肾移植杂志,2006,15(1):49-50.

2 石炳毅.应重视亲属活体供肾移植的医疗安全性.中华泌尿外科杂志,2006,27(10):653-655.

3 Andreoni KA,Brayman KL,Guidinger MK,et al.Kidney and Pancrease Transplantation in the United States,1996-2005.Am J Transpl,2007,7(5Pt2):1359-1375.

4 Wright L,Daar AS.Ethical aspects of living donor kidney transplantation and recipient adherence to treatment.Proc Transplant,2003,13(2):105-109.

5 Haberal M,Karakayali H,Moray G,et al.Long-term follow-up of 102 living kidney donors.Clin Nephrol,1998,50(4):232-235.

6 张小东,胡小鹏,王 勇,等.153例亲属活体供肾移植的临床观察.中国医学科学院学报,2009,31(3):300-302.

7 薛武军,宋 勇,田普训,等.158例亲属活体肾移植的临床研究.中南大学学报(医学版),2009,34(9):867-873.

8 曾凡军,刘 斌,蒋继贫,等.亲属活体肾移植 101例分析.中华器官移植杂志,2006,27(5):265-267.

9 王彦斌,刘 健,孟 伟,等.新疆地区 331例肾移植分析.中华器官移植杂志,2006,27(8):460-462.

10 沙建军,刘 炜,应 亮,等.亲属活体供肾移植与尸体供肾移植的临床疗效比较.中华器官移植杂志,2006,27(1):11-13.