阿片类药物的研究进展

2010-08-15裴丽坚黄宇光

中国继续医学教育 2010年4期

裴丽坚黄宇光

北京协和医院麻醉科

2009～2010 年度已发表在核心期刊上关于阿片类药物的研究报告主要集中于阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛的有效性、安全性以及应用阿片类药物与肿瘤复发之间的关系。

1 阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛

疼痛治疗的观念在近20年来有了很大的转变，现在认为：慢性疼痛是一种疾病；疼痛永远是恶性的，需要治疗；疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常伴有内分泌、代谢、免疫或精神—心理改变；慢性疼痛的治疗需综合疗法，包括药物、心理治疗、物理治疗、神经阻滞和电刺激等。

1.1 阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛的有效性

目前的观点认为：单独使用阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛是一种安全的辅助镇痛用药。研究表明：长期使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者中有4%出现胃溃疡，有1%出现肾功能不全。和普通镇痛药可能导致的器官毒性相比，阿片类药物的致病率更低且更为经济。阿片类药物能够将慢性非癌性疼痛减轻至更能耐受的程度；使用长效阿片类药物能够更为稳定地控制疼痛；阿片类药物不存在天花板效应。

Jane C. Ballantyne等[1]总结分析了近10年阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛的有效性。大部分观察试验结果均支持阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛，这是因为大部分观察试验的研究者均是上述观点的支持者。然而随机对照试验结果显示慢性非癌性疼痛治疗中应用阿片类药物仅在早期治疗中可有效缓解疼痛，不能为长期应用阿片类药物的有效性提供证据。开放试验结果显示56%的患者最终因为疗效欠佳或副作用放弃了阿片类药物。阿片类药物效果欠佳的理论依据包括：药物耐受、阿片类药物诱导痛觉过敏、戒断症状以及心理因素。正如Portenoy和Foley（该项治疗的先驱者）指出：必须认识到，阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛的成功与否与医患关系、患者的人格特征、用药及剂量方案密切相关。

1.2 阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛的安全性

2009～2010 年度已发表的研究报告显示欧美学者对慢性非癌性疼痛治疗中使用阿片类药物的安全性提出了质疑。

Dermot R. Fitzgibbon等[2]分析了慢性非癌性疼痛治疗中与药物相关的医疗诉讼。295例诉讼中药物相关诉讼占17%，大多为年轻男性合并腰背痛，服用阿片类药物者为94%，合用精神类药物占58%。51例诉讼中，麻醉医生使用阿片类药物不当占94%，患者占29%，其中长效阿片类药物占88%，短效阿片类药物占57%。29例阿片类药物所致死亡中，长效阿片类药物占93%，合用精神类药物占69%。

Kate M. Dunn等[3]进行了一项队列研究分析了美国社区医院使用阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛的处方情况及药物过量。该研究分析了1997～2005年间共9 940例非癌性疼痛患者90天内被开具3次及以上阿片类药物处方。共51例患者出现药物过量，其中6例死亡。吗啡日消耗量1～20 mg/d的患者，药物过量年发生率为0.2%；吗啡日消耗量50～99 mg/d的患者，药物过量年发生率为0.7%，是前者的3.7倍（95% CI 1.5～9.5）；吗啡日消耗量大于100 mg/d的患者，药物过量年发生率为1.8%，比1～20 mg/d的患者药物过量风险增高8.9倍（95% CI 4.0～19.7）。常用药物（按常用比率顺序递减）为：氢可酮（hydrocodone）、羟考酮（oxycodone）、可待因复方制剂（codeine combination）、长效吗啡（Longacting morphine）、丙氧芬（propoxyphene）、羟考酮控释片（o x y c o d o n e C R）、曲马多（tramadol）、氢吗啡酮（hydromorphone）、美沙酮（methadone）、芬太尼贴剂（fentanyl patch）。其中短效阿片类药物占90.4%，长效阿片类药物仅占9.6%。常用于以下疾病（按顺序递减）：腰背痛、下肢痛、骨关节炎、创伤（挫伤、骨折等）、颈痛、腹痛、头痛、月经痛、颞颌关节痛。

Robert J. Coffey等[4]的研究结果表明鞘内植入阿片类药物输注系统治疗慢性非癌性疼痛的死亡率高于其它治疗方法。植入后3天的死亡率为0.88%，1个月为0.39%，1年为3.98%或更高。可能与鞘内注射药物过量或全身合并用药所致呼吸抑制有关。

社会性疼痛（Social Pain）与阿片类药物的使用也属于近期研究者关注焦点。Silversides A认为阿片类药物处方量的增加可能与社会性疼痛的增加有关[5]。功能核磁结果表明社会排斥带来的伤害与躯体疼痛一样[6]。随着失业率的增高、生活变得更为艰难、社会保障措施不利，人们害怕失业、年轻人对未来丧失信心等均增加了躯体疼痛的发生机率并需要药物治疗。

此外，一项发表于新英格兰杂志的报告指出：2003～2006年间共9 179名儿童无意间阿片类药物中毒，平均年龄为2岁，92%发生于患儿家中[7]。这给我们再次敲响了阿片类药物滥用的警钟。

1.3 阿片类药物治疗在慢性非癌性疼痛治疗中何去何从？

1.3.1 合理开具处方可以减少阿片类药物的副作用

Kate M. Dunn等[3]的研究发现大多数阿片类药物过量患者常合并抑郁症或药物滥用或者同时合用其它镇静药（例如，苯二氮类药物）。然而，这些患者在应用阿片类药物前是否采用过其它治疗方式，如非阿片类药物治疗或心理治疗，不得而知。抑郁症、药物滥用、合并使用苯二氮类药物是患者出现阿片类药物副作用的高危因素。麻醉医生在开具处方前，应对上述危险因素进行仔细评估[8]。此外，较高的吗啡的剂量、长效药物均可导致阿片类药物副作用的出现。

1.3.2 阿片类药物治疗同意书和尿样阿片类药物浓度检测可能减少药物滥用

虽然理论上治疗慢性非癌性疼痛期间通过签署阿片类药物治疗同意书和尿样阿片类药物浓度检测可减少药物滥用。然而，最近的一项系统回顾结果显示：阿片类药物治疗同意书和尿样阿片类药物浓度检测与药物滥用之间的相关性较弱[9]。这可能与社区医院尚未开展上述措施有关。

1.3.3 纳络酮是目前治疗阿片类药物引起呼吸抑制的唯一药物

纳络酮是目前治疗阿片类药物引起呼吸抑制的唯一药物。其有效性依赖于本身的药理学特性以及需要被拮抗的阿片类药物的特性（包括受体动力学）。纳络酮的快速清除、双向平衡半衰期以及快速受体动力学使得拮抗高亲和力阿片类药物较为复杂。拮抗与阿片受体亲和力高的药物需要较高浓度的纳络酮或持续输注纳络酮。临床出现严重阿片类药物引起的呼吸抑制，应滴定纳洛酮到出现拮抗效应并持续输注，直到几乎不可能再次出现阿片化。拮抗阿片类药物呼吸抑制但不影响镇痛效应的新方法尚在试验阶段，包括5-羟色胺受体激动剂、安帕金、米诺环素[10]。1.3.4 制定指南规范慢性非癌性疼痛治疗中阿片类药物的使用

由于阿片类药物在治疗慢性非癌性疼痛中显示的种种副作用并存在滥用情况，加拿大的医务人员制定了指南规范慢性非癌性疼痛治疗中阿片类药物的使用，并发表于Canadian Medical Association Journal[11]。

2 阿片类药物与肿瘤复发之间的关系

作为麻醉医生我们都希望一旦药物作用消失，患者就恢复到麻醉前的状态。然而，麻醉药物除了有即刻效应外还有远期作用。2010年麻醉与镇痛杂志有两篇文献[12、13]报道了麻醉药物与肿瘤复发之间的关系，同时James G. Bovill[14]在上述两篇文献的基础上又回顾总结了近年的研究文献。我们就阿片类药物与肿瘤复发之间关系的研究进展总结如下：

Gottschalk A等[12]回顾了外科手术后肿瘤复发的病理生理学。他们认为手术后麻醉药物的影响并非立即消失，麻醉药本身可能是导致肿瘤复发的因素之一。Forget P等[13]的研究结果显示：乳腺癌术中复合非甾体抗炎药较未用非甾体抗炎药者乳腺癌的复发率较低。

阿片类药物可以通过多种渠道加速恶性肿瘤细胞的播散。它们可以刺激血管再生，后者是恶性肿瘤生长和播散的关键因素。此外，阿片类药物还可以部分激活环氧化酶-2，使得前列腺素E2分泌增加，由此刺激血管生成和肿瘤进展[15]。阿片类药物还通过下丘脑-垂体轴间接影响机体的免疫系统；通过阿片受体，主要是μ3受体直接影响免疫系统。μ3受体参与信号传递，调节抗体生成并激活自然杀伤细胞[16]。相当多的证据表明，动物及人类的体内可自然分泌吗啡和吗啡样生物碱，而这些内源性阿片类物质参与免疫细胞吗啡信号通路的传递[17]。人体肿瘤细胞株也表达μ3受体，并与一氧化氮的释放有关[18]。阿片样生物碱可与μ3受体紧密结合，而合成类阿片样物质如：芬太尼、内源性阿片肽，结合力较弱。这可以解释为什么阿片样生物碱主要表现为免疫抑制作用，而内源性阿片肽则以激活免疫系统为主。

当术中合用非甾体抗炎药时，可有效减少阿片类药物的需求量。此外，非甾体抗炎药尤其是环氧化酶-2抑制剂，可以有效减少各种类型肿瘤的复发，包括结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。Forget P等[13]的研究结果证实乳腺癌手术切皮前单次给与非甾体抗炎药-酮咯酸，术后随访4～5年，使用酮咯酸组乳腺癌的复发率为6%，而未使用酮咯酸组乳腺癌的复发率为17%。

[1]Jane C. Ballantyne, Naomis Shin. Ef fi cacy of opioids for chronic pain-a review of the evidence [J]. Clin J Pain., 2008; 24(6): 469-78.

[2]Dermot R. Fitzgibbon, Karen B. Domino, et al. Malpractice claims associated with medication management for chronic pain [J].Anesthesiology, 2010, 112(4): 948-56.

[3]Kate M. Dunn, Michael Vonkorff, et al. Opioid prescriptions for chronic pain and overdose [J]. Ann Intern Med., 2010, 152(2): 85-92.

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[18]Cadet P, Stefano GB, et al. Endogenous morphinergic signaling and tumor growth [J]. Front Biosci., 2004, 9: 3176-86.

佘守章，广州市第一人民医院主任医师、教授、博士生导师，广东省“十一五”医学特色专科带头人、广州市“十一五”重点学科带头人，广州市优秀科技专家，享受国务院政府特殊津贴。

世界疼痛医师协会中国分会常委、中国医师协会麻醉学分会常委、广东省医师协会麻醉科医师分会副主委、广东省医学会疼痛学会副主委、广州医学会麻醉学会主委。《中华麻醉学杂志》、《中华生物医学工程学杂志》、《中国疼痛医学杂志》、《临床麻醉学杂志》、《广东医学》、美国Anesthesialogy和英国Anaesthesia中文版等杂志编委，广东省和广州市干部医疗保健专家组成员。

曾获国家教育部和省市科技成果进步奖（2～3等）奖9项，主编《临床监测学》和《微创手术麻醉学》，参编（副主编）书籍14部，在国内外学术刊物上发表论文二百余篇。主要研究方向：临床监测学、微创手术麻醉学及疼痛治疗。

黄宇光，教授，博士生导师，现任北京协和医院麻醉科主任。

为中国医师协会麻醉学医师分会会长、中华医学会麻醉学分会副主任委员、北京医学会麻醉专业委员会副主任委员、中华海外联谊会理事、国际临床疼痛医师学会（ISPC）理事及中国分会副会长、美国国际麻醉药理学会（ISAP）秘书及常委理事（Secretary and Board of Directors），美国《麻醉与镇痛》杂志编委（Section Editor ）和《米勒麻醉学》（第七版）中国大陆编委。

目前担任十余本麻醉专业学术期刊的编委。先后获得卫生部行业专项基金和国家自然科学基金多项。其中包括在Lancet上发表关于GALA的研究（Lancet, 2008, 327: 2132-42）。

电子邮箱：pumchhyg@yahoo.com