许逸风，邓闻宣，李 钰，尹列芬

昆明医科大学第二附属医院血液科，云南 昆明 650101

原发性结外淋巴瘤最常见的解剖部位是胃肠道，约占所有结外发生淋巴瘤病例的43%，发病率近年呈上升趋势。中枢神经系统、睾丸、宫颈也有出现，但一般仅为少数病例报道［1-4］。对于原发性胃肠道淋巴瘤（PGL）的发病位置来说，在所有年龄组中最常见的部位都是胃（43.3%），其次是小肠（27.4%）、大肠（11.1%），而对于年轻人，小肠非霍奇金淋巴瘤（NHL） 占主导地位（44.4%），然后是胃肠道未知部位（25.0%）、胃（16.7%）和大肠（13.9%）。在所有的PGL 中都是男性的发病率更高，胃NHL的男女比例为1.5∶1，肠道NHL的男女比例为2.3∶1。从组织学上来看，大多数胃肠道NHL 病例为B 细胞来源的高级别淋巴瘤（44.5%），30.4% 为低级别，19.0%为未分类，还有6.1%为T 细胞淋巴瘤［5］。PGL 作为一种异质性极高的疾病，不管是临床特征还是诊断和治疗上都有很多不同，接下来本研究将分别进行讨论。

1 病理类型

在一项多中心研究［6］中发现，PGL 的组织学亚型中B细胞来源的占绝大多数病例，弥漫性大B 细胞性淋巴瘤（DLBCL）显而易见的成为最多出现的亚型，占59%，其次为黏膜相关组织结外淋巴瘤（MALT）（38%），而其他子孱子子等亚型少见或罕见。DLBCL 分为生发中心（GCP）和非生发中心（non-GCP）两种类型，大多数胃肠道DLBCL 属于GCP，肠道中大多数（88%） DLBCL 是GCP，而胃DLBCL 中也有58%是GCP。胃与肠DLBCL 的GCP 和非GCP 类型的差异可能是由于淋巴瘤发生的差异所致，反映了获得性黏膜相关淋巴组织与天然黏膜相关淋巴组织的差异［7］。MALT 发病机制是一个多步骤的过程，通常由感染幽门螺杆菌引发遗传异常和随后的恶性转化［8］。滤泡性淋巴瘤（FL）相对罕见，在胃肠道NHL 中约占1%～6%，最常见的原发部位是小肠，并且其在小肠中发生较其他部位预后要好［9］。其分期是对治疗很有意义的，有症状的I 期疾病患者的治疗可能是治愈性的，但对有症状的II 期疾病的治疗通常是姑息性的［10］。原发性胃肠道的套细胞淋巴瘤（MCL）非常罕见，仅占PGL 的1%～4%。MCL 的形态变异包括胚泡状、弥漫性、结节状或地幔区等模式。一般来说，具有胚样细胞类型和弥漫性形态的患者通常预后较差；相反，结节或地幔区的生长模式通常反映为惰性的疾病［11］。肠病相关T 细胞淋巴瘤（EATL）是一种罕见的肿瘤，具有统一的侵袭性特征，起源于肠道T细胞。有证据支持其与腹腔疾病的严重并发症有关。它在世界卫生组织（WHO） 分类方案中分为I 型和Ⅱ型，EATL I 与乳糜泻密切相关，一些研究坚持无麸质饮食（GFD）具有抑制淋巴瘤的发展作用。EATL Ⅱ型或MEITL被认为是散发性的，没有相对明确的胃肠道易患因素［12］。此外还有结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤、非特指、间变大细胞淋巴瘤、外周T 细胞淋巴瘤、髓外浆细胞瘤等在胃肠道罕见的亚型。每种亚型有不同的病因和侵袭能力，但在胃肠道病例较少还需进一步收集病例以归纳其病因及特点。

2 诊断

由于并无特异性的临床表现，很多病人是因为消化道症状入住消化内科或胃肠外科后，在完善内镜和组织学检查后才确诊为PGL，同时大量病人误诊为胃肠道其他恶性肿瘤。PGL 相对特征表现可协助诊断，例如白线征、轨道征等［13］。目前有一些研究者［14］主张内镜为PGL 首选确诊检查，大多数MALT 淋巴瘤表现为扁平溃疡、黏膜结节或胃壁浸润［15］。胃肠道FL 通常表现为被正常黏膜覆盖的小息肉状病变，而胃肠道MCL 内镜下则表现为大量的、小的、球形或半球形的息肉，称为多发性淋巴瘤性息肉病（MLP）［16］。EATL的分布具有特征性，通常位于空肠，胃、结肠少见。当肿瘤发生溃烂时，可形成溃疡；当存在大量肿块时，狭窄多灶并与良性溃疡或相邻黏膜皱襞相关［12］。结合胃肠镜目前的普及程度及准确性，内镜下活检目前是PGL 诊断可行性较高的金标准。当病灶位置过深时，内镜检查可能无法检测到赘生性病变，这时内镜超声检查（EUS）也被认为是对包括PGL 在内的恶性胃部病变进行检查的重要诊断工具［17］，内镜和活检标本是准确诊断所必需的，而超声内镜检查似乎不是强制性的［18］。氟-18 标记的脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18-F-FDG PET/CT）同样有助于诊断来自黏膜下层的胃肠道淋巴瘤，新诊断为PGL 的患者中有89%表现出FDG 亲和力，对于监测治疗反应以及可能对早期诊断复发具有重要意义［19］，18-F-FDG PET/CT 可用于区分PGL 与其他非淋巴瘤性胃癌，并提供更准确的分期信息［20］。通过预处理的［18］FFDG PET/CT 测量的SUVmax还可以预测PGL 患者的总生存期（OS）［21］，其在预测患者预后情况方面的潜力，可能有助于我们朝着个体化治疗的方向发展［22］。

3 治疗

手术治疗一度被认为是胃肠道淋巴瘤的标准治疗方法，尤其是胃源性淋巴瘤，也可能是化疗耐药惰性组织学亚型或者IE、IIE 分期的最终治疗方法［23］。在PGL 保守治疗过程中可能出现严重的并发症（出血、狭窄、穿孔等），这时只有手术能快速处理，因此手术治疗仍然是不可或缺的一部分［24］，相对于一般人群的手术治疗结果来说，似乎接受治疗淋巴瘤的一种化疗方案（CHOP）治疗的年轻患者（≤60 岁）最有益，但目前对于使用R-CHOP 治疗的年轻患者并未发现益处，对于因利妥昔单抗过敏、HBV 感染和其他活动性感染或其他原因而无法使用利妥昔单抗的年轻患者，手术可能是最佳选择［25］。当然也有学者认为手术不能治疗全身性疾病，也不能明确提高生存率［23］。

手术联合化疗也是目前应用比较多的治疗方式，在一项对61 例病例采取联合治疗的回顾中，其中57 例患者生存超过1 年，1 年生存率为93.4%；51 例患者生存超过3年，3年生存率为83.6%；44 例患者生存超过5年，5年生存率为72.1%［26］。但手术联合化疗也有一定的局限性，在一项回顾性调查中，手术联合化疗组生存时间确实较长，但与仅接受化疗组相比生存时间，差异无统计学意义（P＞0.05）［平均生存时间（117±19）个月vs （59 ±17）个月］［27］。而在CD5 阳性的胃肠道淋巴瘤尽管选择了预先手术后进行R-CHOP化疗，但淋巴瘤的CD5表达仍然预后较差［28］。

放疗也是淋巴瘤治疗中重要的一环，III～IV 期DLBCL患者治疗以化疗为主，单纯化疗通常有不错的预后，即使MALT 抗HP 治疗失败后［29］。但放疗仍存在弊端，比如在胃肠道伯基特淋巴瘤，免疫增生性小肠疾病（IPSID），与EATCL的患者的治疗中没有作用。还有作者称发现了十二指肠淋巴管扩张症继发于胃MALT放疗治疗后［30］。

几乎50%的化疗患者接受了利妥昔单抗联合常规化疗，利妥昔单抗是淋巴瘤患者生存结果的有利因素［31］。不仅仅是DLBCL，I 期原发性十二指肠FL 的病例，在利妥昔单抗治疗后效果良好，表明利妥昔单抗可以成为有效的无毒选择性治疗，因为局部十二指肠FL 不适合更激进的方法，如手术或化疗等。

MALT 淋巴瘤早期临床表现较隐蔽，通常晚期时才被发现，抗HP 治疗是目前主流的治疗方式。 严重的MALT淋巴瘤应行幽门螺杆菌根除治疗，因为幽门螺杆菌的存在可能引起复发。在一项研究中50例胃MALT 淋巴瘤病例中都证实了幽门螺杆菌的感染，但仍有34%根除HP 治疗后为无反应类型，比如其中的携带t （11；18）（q21；q21） 的结外边缘区淋巴瘤患者对作为治疗措施的根除HP治疗没有反应，这时应采用其他方法治疗，如放疗和化疗，但根除HP 治疗仍然是目前胃肠道MALT 应用最多的一线治疗。

4 结语

PGL 作为一种临床表现无特异性、易误诊、易漏诊的疾病，且发病率不断上升，其诊断方法也还需要进一步提升，这从目前看来需要多学科共同努力，也决定了其手术+化疗这一已经取得不错成效的联合治疗方式。但不同亚型之间不同的治疗措施以及目前提倡的靶向治疗、个体化治疗是作为血液科不得不深入研究的重点，各种组织学亚型之间预后差距很大，使用年龄、分期和婚姻状况等的列线图可以预测成年患者的总生存期， 未来还需要对更多病例的收集和分析来评估和改善治疗和预后。