吴琼, 姜慧杰

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,C-KIT和PDGFRA基因异常激活突变为其主要发病机制,所有的GIST都有不同程度的生物学侵袭性[1],治疗方式也因此不尽相同。CT、MRI及正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)等影像学技术可在病变的诊断和鉴别诊断、生物学行为评估、突变类型和疗效预测等方面为临床提供有价值的信息,在实现GIST个体精准化治疗中发挥了重要作用。本文从诊断与鉴别诊断、评估基因突变类型、预测恶性潜能及预后、指导治疗和疗效评价等5个方面对GIST影像学研究进展进行综述。

GIST诊断与鉴别诊断

GIST有广泛的发生位置、生长模式及增强模式,图像上小肿瘤多为边缘清晰、均匀强化的黏膜下肿块,大肿瘤形态常不规则,且因坏死、囊变而呈不均匀强化。巨大外生型GIST需与其他腹盆腔肿瘤鉴别,追踪肿瘤供血血管有助于识别腹盆腔肿瘤的脏器起源,另外如“鸟嘴征”、“器官嵌入征”和“起源胃壁强化征”等特殊征象也可辅助诊断肿瘤来源[2,3]。

胃GIST是最常见的胃黏膜下肿瘤(submucosal tumor,SMT),这类肿瘤有类似的影像学表现,但生物学行为差异较大,彼此间的鉴别是当下研究的热点之一。Liu等[4]结合影像特征(年龄>49岁、非贲门位置、边界不规则、平扫CT值≤43 HU、强化不均一、坏死和无增大淋巴结)建立了识别GIST的简易评分系统,≥4分判断为GIST,<4分判断为非GIST,准确度可达92%。Yoo等[5]研究了不同SMT的MRI特征,结果显示当表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值临界值定为1.27×10-3mm2/s时更能有效地鉴别GIST与非GIST,其ROC曲线下面积(area under curve,AUC)为0.816。在2022年核医学和分子成像学会年会上有学者提出与18F-FDG PET相比,68Ga-RM26 PET的最大标准摄取值(standardized uptake value,SUV)更能区分GIST与其他SMT,准确率可达82.6%。近年来,随着机器学习在医学领域的广泛使用,鉴别不同类型的SMT也有了进一步发展。Wang等[6]发现逻辑回归(M2)模型在区分胃神经鞘瘤与GIST方面的诊断效能最佳(AUC值0.97);顾佳毅等[7]的基于卷积神经网络的GISTNet模型鉴别GIST与非GIST的准确率(83%)基于传统CT征象的GIST-Risk模型(75%)和两位影像科医生(60%、65%)。

有研究表明与小肠非GIST肿瘤相比,小肠GIST早期静脉回流发生率更高,动静脉期的CT值也更高[8]。十二指肠与胰头毗邻,发生于该处的GIST还常需与胰头区肿瘤鉴别,Ren等[9]发现十二指肠GIST与胰头神经内分泌肿瘤相比,肿瘤中心靠近十二指肠并以实性为主,且其动脉期CT值较低,延迟期CT值较高;另一项直方图分析结果显示,Vater壶腹周围GIST直方图分析参数均高于胰腺导管腺癌[10]。

评估基因突变类型

大多数GIST存在C-KIT(70%)或PDGFRA-α(10%～15%)突变,其他因缺乏上述基因突变而被称为野生型GIST[1]。KIT突变型GIST对伊马替尼有反应,其中KIT外显子11突变型反应最佳,而PDGFR外显子18 D842V突变及野生型GIST则对伊马替尼无反应,因此准确评估基因突变类型对靶向药物的选择十分关键。

目前关于这方面的研究较少,且多基于CT图像。Cannella等[11]发现PDGFRα突变和野生型GIST在门静脉期的强化程度明显高于KIT突变型GIST;Yin[12]等进一步发现KIT外显子9突变型比KIT外显子11突变型具有更高的强化率(门静脉期肿瘤实质CT值/同一水平竖脊肌CT值)。还有极少数学者采用PET分析GIST有无C-KIT基因突变,结果发现有该基因突变的肿瘤存在延迟FDG摄取[13]。

影像基因组学是传统放射成像扩展到分子基因组成像的一次成功尝试,它将图像特征与基因突变等基因表达模式相关联,促进对肿瘤异质性的更深层次解释和成像生物标志物的发展。Xu等[14]从门静脉期CT图像提取了30个影像组学特征进行纹理分析,首次发现标准差是KIT外显子11突变的独立预测因子。Liu等[15]从327例GIST患者中提取了1024个影像组学特征,同时还研究了传统CT图像特征,结果显示用于预测肿瘤是否存在KIT外显子11突变的主观CT模型AUC值在训练队列和验证队列分别为0.7158和0.6777,当联合影像组学特征和临床因素后,AUC分别增加至0.8375和0.8105,该研究较前者样本量更大,影像组学特征更多,更能全面体现影像组学在预测基因突变类型中的价值。

预测恶性潜能及预后

GIST生物学行为多样,且具有潜在恶性,即使是小肿瘤也可能表现出侵袭行为,其危险度评估系统多样,目前临床应用最广泛的是美国国立卫生院(national institute of health,NIH)2008改良版,它依据术后病理标本所示肿瘤大小、部位、核分裂像及是否破裂这4个指标将GIST分为极低危、低危、中危及高危。影像学可以提供形态学征象和定量指标等信息,对术前无创性预测GIST恶性潜能及预后有重要意义。

1．传统形态学成像

传统影像技术可提供较多与危险度相关的形态学征象。肿瘤直径≥5 cm、非胃位置、外生性生长、瘤周粗大血管等征象常提示肿瘤属于高危GIST。Wei等[16]发现量化肿瘤形状(大角度/小角度)在预测 GIST的风险水平和核分裂象计数方面较最大径更有优势。

高度恶性GIST更容易发生囊变坏死。Su等[17]首次提出坏死与囊变是造成肿瘤异质性的两个不同因素,只有坏死与危险度分级有关。Xue等[18]的研究进一步验证了Su等的结论,他们发现纯囊性GIST(cystic gastrointestinal stromal tumor,cGIST)是一类相对惰性的亚型,有较好的预后。由此可见,不能一概而论,要深入探索不同类型GIST变性征象,尽可能做到全面评估影像征象与肿瘤恶性潜能的关系。关于肿瘤强化程度的研究结果目前并未统一[17,19]。有些学者认为静脉期强化相对值差异较小的GIST恶性程度较高,还有些学者则认为随着危险度的升高,增强扫描各期肿瘤的CT值减低。

传统形态学成像临床应用最广泛,但受到影像医生主观因素的影响,而且大多数影像特征没有达到与已经使用的风险分层系统相似的准确度。另外目前的研究多集中于CT,但已有学者指出平扫MRI与增强CT在诊断GIST病变方面性能相当[20]。总之,还需要更多研究(尤其是关于MRI的研究)来验证传统影像特征预测GIST恶性潜能及预后的可靠性。

2．功能成像

不同危险度的GIST在传统CT/MRI中有许多重叠征象,功能成像可对肿瘤内部成分进行定量分析,从而更准确地评估GIST恶性潜能及预后。

多参数MRI将形态学指标和定量指标结合,在预测GIST危险度方面更有优势,Zheng等[21]研究发现体积、ADC比值(肿瘤平均ADC值/右肾平均ADC值)和静脉期流入指数[(肿瘤静脉期信号强度-肿瘤平扫信号强度)/肿瘤平扫信号强度×100]联合指标在鉴别极低-低与中-高危险度GIST中的敏感度、特异度和准确度分别为88%、94.29和91.7%。PET中与肿瘤代谢相关的定量标记物最大标准化摄取值( maximal standardized uptake value,SUVmax)、肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume,MTV)和病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis,TLG)与GIST危险度类别密切相关[22],其中MTV和TLG是预测无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)的独立预后因素,它们比修改后的NIH标准能更准确地预测生存率。双能CT经特殊后处理技术可获得多种功能参数,弥补了传统CT无法定量评估的缺陷。Zhang等[23]研究发现高危组的70 keV单能量成像的CT值、光谱曲线斜率和标准化碘浓度(normalized iodine concentration,NIC)均高于中低危组,而唐波等[24]却认为只有动脉期NIC值在区分两组胃GIST(中-高危险度与极低-低危险度)上才有价值,这可能与危险度分组和肿瘤部位的不同有关。还有学者尝试利用双能CT定量预测胃间质瘤Ki-67表达,结果表明静脉期NIC值为最佳参数,诊断Ki-67高表达组的敏感度和特异度分别为90.9%和82.4%[25],有望为术前定量评估肿瘤细胞增殖能力提供新方法。

3．影像组学和深度学习

影像组学通过从影像图像中提取基于形状、像素强度和纹理的特征来获取生物学信息,为诊断和治疗应用提供影像表型分析,有效避免了影像医生主观因素的影响,理论上对GIST危险度分级的诊断效能要优于传统方法。

Choi等[26]从门静脉期CT图像提取特征进行纹理分析,发现平均正像素、峰度与GIST危险等级和有丝分裂指数显著相关;而Yang等[27]从三期MRI图像中提取到了更多用来预测核分裂指数的纹理特征,其AUC值为0.906,可见选择单一期相来评估危险度比较片面。Song等[28]的大样本研究也支持这一结论,结果显示三期(动脉期、门静脉期、延迟期)联合影像组学模型较单期影像组学模型有更好的诊断效能,且得到了外部验证的支持。除了基于增强图像外,Zhang等[29]还尝试从非增强CT图像提取特征并建立模型,结果显示基于平扫CT影像组学模型的诊断效能优于基于增强CT的影像组学模型(训练集AUC分别为0.965和0.936,内部验证AUC分别为0.967和0.960,外部验证AUC分别为0.941和0.899)。尽管单纯影像组学模型的预测效能较好,但其忽略了临床信息、特殊影像征象等的影响,Chen等[30]比较了四种模型评估GIST恶性潜能的效能,诊断效能由高到低依次为联合模型(影像组学特征+肿瘤直径+胃肠道出血+生长模式+瘤周粗大供血血管)、单纯影像组学模型、主观CT模型、临床模型,可见联合模型是预测GIST恶性程度更好的选择。

Chen等[30,31]建立的基于支持向量机和残差神经网络的模型在预测局部间质瘤完全手术切除后的3年和5年RFS方面有良好到近乎完美的表现,且得到了内部和外部队列的验证。Fu等[32]提取了GIST患者T2WI、扩散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)和ADC图上的纹理特征,结果发现来自DWI和ADC图上的纹理特征与总生存率相关性最强。Ki-67指数是肿瘤细胞增殖的标志,其值越高提示GIST预后越差。杨采薇等[33]基于增强CT建立的影像组学模型预测GIST Ki-67指数表达的效能良好,训练集和验证集的AUC值分别为0.802和0.730,当进一步结合肿瘤大小、含气及系膜脂肪浸润这3个传统影像征象后,模型在训练集和验证集中的预测效能更高、更稳定,AUC值分别为0.823和0.731。

深度学习作为人工智能的强大算法之一,可以通过直接学习预测特征来简化过程。此外,与经典机器学习相比,它可以自动提取更多高层次和抽象的特征,近年来在GIST预测领域得到了广泛的应用。Kang等[34]基于增强CT图像建立的深度学习模型可以准确地预测GIST的风险分类,且诊断效能优于影像组学模型,两者在测试队列中的AUC分别为0.90和0.84,外部验证集中AUC分别为0.81和0.78,这可能是因为手动获得的影像组学特征只能反映相对低阶的简单特征,缺乏风险评估的特异性。

无论选择何种影像方法,何种期相及何种扫描方式(增强/非增强),影像组学都能良好地评估GIST恶性潜能及预后,其中包含多种特征的联合模型能进一步提高预测效能,为临床提供更优的预测方案。深度学习在提高预测精准度的同时,还能精简过程、缩减时间,有望在GIST危险分层领域发挥更大的作用。

指导治疗

1.手术治疗

外科手术治疗是GIST的主要治疗方式,术前影像图像三维重建技术实现了解剖关系的可视化,可辅助制定手术方案。其中电影渲染这一新兴三维重建技术,能够重建出高度逼真、更接近术中亲眼所见的三维图像,从而可以减少其他意外和解剖变异对手术的影响。

2.靶向药物治疗

突变类型和危险度的不同会影响GIST靶向药物种类、剂量及治疗时间的选择。CSCO指南中提到伊马替尼是KIT突变型GIST的一线治疗药物[35],KIT外显子11突变者推荐常规剂量(400 mg),KIT外显子9突变者推荐高剂量(600～800 mg);PDGFRα外显子18D842V突变型GIST对阿泊替尼反应性好;而野生型GISTs目前尚无明确药物可用。在治疗时间上,中危胃GIST需伊马替尼辅助治疗1年,高危GIST至少需3年。

大多数对伊马替尼有反应的GIST最终会产生耐药性,新生血管及其通透性与肿瘤耐药性有关。一项动物实验研究结果表明,动态增强MRI参数容积转移常数(Ktrans)和血管内体积分数(Vp)可以监测肿瘤血管化程度,从而区分出伊马替尼耐药群体(耐药组Ktrans和Vp值显著高于敏感组)[36]。因此,可以通过对新生血管的评估来选择更恰当的靶向药物,避免过多无效靶向药物辅助治疗。

疗效评估

目前用于GIST疗效评估的标准多样,除了指南中推荐的实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)和Choi标准外,影像学提供的一些新型定量指标也可用来监测肿瘤进展,评估药物疗效,然而不同疗效评估标准在实际应用中得到的结果并不完全一致,如何选择最优标准是学者们一直探索的一大难题。

CT是GIST疗效评价的首选检查手段,郝英杰等[37]研究了胃GIST患者新辅助治疗后的Choi评分、肿瘤体积减少率与组织学疗效评价的相关性,结果显示MSCT测量的肿瘤体积减少率与组织学疗效评价相关性更强,由此可见体积评估比一维Choi标准更敏感和准确。但现在多数药物主要通过抑制新血管形成来达到治疗效果,对肿瘤大小并没有明显影响,因此基于尺寸的反应评估可能无法精确监测抗血管生成治疗的效果。Meyer等[38]另辟蹊径,利用双能CT预测治疗效果,结果发现双能CT有效碘肿瘤负荷标准明显优于CTRECIST 1.1和mChoi标准,而且此标准较少受肿瘤内出血和钙化的影响,更有可能成为基于影像的治疗反应标志物。

PET在开始治疗的24 h内就能识别到肿瘤代谢活性的下降,较传统的RECIST标准能更早、更精准地评估药物疗效。目前临床最常见的是18F-FDG PET,主要依据半定量标准SUVmax从代谢水平层面进行疗效评估,评估效能常优于CT等传统成像方式。最近的一项研究还发现FAPI PET对GIST复发/转移的检出优于FDG PET阳性检出率分别为80.2%和53.8%,尤其是肝转移方面(阳性检出率分别为87.5%和33.3%),弥补了部分病灶不摄取FDG的缺陷,有望成为监测GIST患者治疗有效性的新型成像方式[39]。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)能通过量化肿瘤内部微结构特征为GIST靶向治疗疗效的预测提供有价值的定量指标。DWI是临床最常用的fMRI技术,其提供的ADC值与治疗反应相关,Tang等[40]研究发现GIST靶向治疗2周后,ADC值变化率(%ΔADC)≥15%可判断为治疗有效,%ΔADC≤1%可判断为反应不良;同年该团队的另外一项研究发现分数微积分模型能更早、更准确地预测GIST对舒尼替尼二线治疗的反应[41],该模型与之前的单指数模型相比,包括了更多定量参数(扩散系数D、反映组织成分均匀度的β值和代表水分子扩散间距的μ值),结果显示联合治疗前的β绝对值和治疗2周前后扩散系数变化率 ΔD的AUC值可达0.843,这又一次证明了GIST患者在靶向治疗两周后评估疗效的可行性。体素内不相关运动(intravoxel incoherent motion,IVIM)除了能提供纯水分子扩散运动的信息外,还能提供灌注信息,其相关参数中的快速扩散系数和快速体积分数比ADC值具有更高的评价效能。

小结与展望

从传统形态学影像到影像功能成像,再到影像组学和深度学习,影像学越来越能精准、全面地评估GIST,是实现GIST患者个性和优化治疗不可或缺的辅助工具,但它仍然存在一定问题:①难以判断起源的巨大外生性GIST易被误诊为腹盆腔其他肿瘤,如Castleman病、孤立性纤维瘤等,但目前关于这方面的研究很少,以后可以多进行这方面的研究,切实解决影像医生临床工作中的问题;②目前关于基因的研究多集中于识别KIT突变方面,但其它不同突变类型的GIST在靶向药物选择方面也有差异,因此需要更多基因种类的研究;③目前的一些研究结果不统一,如肿瘤强化程度、熵值等与肿瘤恶性潜能的关系,这可能是因为目前多数研究样本量较小,应用的具体技术也各不相同,因此还需要更大样本量的研究;④影像组学分析缺乏标准化的方法,构建的模型稳定性和泛化能力较弱,因此需要提高标准化,采用更多前瞻性研究。在影像技术蓬勃发展的时代,挑战即是机遇,各种功能成像方法、参数定量研究及人工智能必是未来研究的热点,期待影像学在GIST领域取得更广泛、更深度的进展。