贯玲儿 张海澄

晕厥是突发一过性的短暂意识丧失，并能自发迅速恢复。血管迷走性晕厥（VVS）是晕厥中最常见的一种类型，在晕厥患者中占20%以上，一般预后良好。根据对直立倾斜试验（HUTT）的反应，VVS还可进一步分为心脏抑制型、混合型以及血管抑制型三种。心脏抑制型VVS 为晕厥发作期间患者心率＜40 次/min，持续时间超过10 s，伴心脏停搏≤3 s（Ⅱa 型），或伴心脏停搏＞3 s（Ⅱb 型）。但在复发性、严重的心脏抑制性VVS 患者，其明显的心动过缓或长时间的低血压会导致严重的身心损伤，影响日常生活和工作。目前，对于大多数VVS 患者的初始治疗策略仍以保守治疗为主，重点是调整生活方式和避免可能诱发晕厥的诱因。如果疗效不明显，可以试用米多君等药物治疗。但目前指南推荐的药物治疗方案仍较少，经各种药物治疗后仍发作晕厥，这时起搏器可以作为治疗VVS的选择。本文回顾了起搏器治疗VVS 的曲折发展历程，并归纳指南中对于心脏起搏适应证的变迁，展望可能应用于年龄小于40 岁的人群适用的治疗方法及面临的问题。

1 心脏起搏治疗VVS 的曲折进展

1.1 起搏器治疗VVS 有效的早期临床研究

VVS 患者起搏治疗的研究在20 世纪90 年代即已开展，并取得了令人鼓舞的结果。早期的VPS 研究与VASIS 研究均采用随机对照研究的方法分别纳入54 例及42 例严重的复发性VVS 患者，以植入起搏器后第一次出现晕厥为研究截止的终点，均得出植入起搏器可明显减少晕厥复发的结论[1]。VPS研究中试验组比对照组晕厥相对风险降低85.4%（P=0.000 022）；VASIS 研究中试验组有5%患者出现了晕厥复发，而对照组61%患者出现晕厥复发,两组晕厥复发率差异具有统计学意义（P=0.000 6)。一项随机对照研究以具有频率骤降反应功能的双腔起搏治疗与口服阿替洛尔进行对照，发现起搏器治疗比药物更能明显减少晕厥复发，但以上三项试验均未实施盲法，无法判断植入起搏器后的试验组患者的晕厥复发次数减少是由于安慰剂效应，或是因为心脏起搏治疗真正起效[2]。

VPS-Ⅱ研究作为第一项随机对照、双盲临床研究，纳入HUTT 试验阳性的VVS 患者（不限于心脏抑制型VVS），在对照组中仅启用感知功能，得到的结论与此前的研究结论完全相反，与对照组相比，起搏治疗并没有降低VVS 患者再发晕厥的风险[3]。嗣后类似的随机对照、双盲临床研究也得到了同样的结论[4]，SYNPACE 研究根据HUTT 阳性纳入严重VVS 患者，却发现两组的晕厥复发率差异并无统计学意义。采取盲法后的临床试验的结果与早期的三项研究结果截然相反，可能有以下几点原因：（1）通过侵入性操作植入相关设备可能会影响患者的情绪心理，带来的安慰剂效应在减少晕厥复发方面起到较大作用；（2）HUTT 试验可能并不能有效区分心脏抑制型VVS 与其他类型VVS，或者说HUTT 阳性的晕厥患者并不能从永久起搏中获益。

1.2 植入式循环记录仪指导下的起搏治疗能减低晕厥复发率

考虑到HUTT 诱导的停搏可能难以筛选出对心脏起搏有效的VVS 患者，2010 年代初开始使用植入式循环记录仪（ILR）筛选心脏抑制型VVS 患者。ISSUE-Ⅱ试验是一项前瞻性观察性研究，给392 例具有严重晕厥负荷的患者植入ILR，发现起搏器治疗有效，且ILR 指导的起搏器治疗是晕厥复发减少的最强独立因素[5]。这一观点在另一研究中得到了印证[6]。ISSUE-3 研究采用多中心、随机双盲、对照的试验设计，纳入了大于40 岁且具有较为严重的晕厥负荷的晕厥患者共计511 例，最终89 例经ILR证实出现了心脏停搏，最终纳入对于经ILR 识别出心脏停搏的晕厥患者，起搏治疗有效但效果不理想[7]。ISSUE-3 研究注册的子研究为了进一步探讨HUTT 试验在预测ISSUE-3 人群晕厥的复发中的作用，重新分为两组，即HUTT 阳性组（26 例）和HUTT 阴性组（26 例），与HUTT 阴性患者相比，HUTT 阳性患者复发晕厥的频率更高且发现HUTT阳性是晕厥复发的独立预测因素[8]。SUP-2 研究也重复了该项试验，经过3 年的随访，接受起搏治疗的患者中HUTT 阴性患者复发率为5%，而HUTT阳性患者复发率为23%[9]。综上，这一阶段遇到的问题主要是如何有效从VVS 患者中识别出可能起搏有益的心脏抑制型的VVS 患者。

1.3 闭环刺激（CLS）时代——新型的起搏方法

1.3.1 CLS 起搏应用于HUTT 阳性的患者较传统起搏可明显减少晕厥复发

CLS 起搏作为一种新型的起搏模式，在大量的临床研究中发现其起搏效果优于传统双腔起搏器。INVASY 研究首次采用随机、单盲的方法比较CLS起搏与传统起搏，纳入50 例HUTT 心脏抑制反应的晕厥患者，在被随机分配到房室顺序起搏（DDI）模式的9 例患者中，1 年内有7 例在第一年中复发了晕厥，后这9 例患者被重新程控为CLS 模式便没有再发生晕厥，另41 例患者以房室双腔顺序起搏（DDD）-CLS 模式起搏，平均随访（19±4）个月，没有患者复发晕厥，提示双腔CLS 起搏比DDI 起搏能更有效地防止VVS 的复发[10]。Russo 等[11]采用随机对照、单盲、交叉研究的方法评估了50 例心脏抑制型VVS 患者的CLS 起搏效果，CLS 算法被分别开启和关闭各18 个月，在CLS 功能开启期间，晕厥（P=0.007）和晕厥前兆（P=0.004）的发作数量明显减少。

SPAIN 研究采用了双盲的方法，纳入大于40 岁，反复发作晕厥且HUTT 试验阳性的心脏抑制型患者[12]，并根据DDD-CLS 或DDI 起搏模式顺序的不同分为两组，发现不论顺序如何，在DDD-CLS 模式下，晕厥发作次数减少50%的患者比例为72%，而DDI 模式下为28%。总之CLS 起搏与双腔起搏器可以减低晕厥复发的相对风险及绝对风险。

为进一步除外安慰剂效应，BIOSync 研究纳入年龄大于40 岁、近1 年发作2 次严重反射性晕厥且HUTT 可诱发伴有心脏停搏3 s 以上的晕厥的患者，并将其分为DDD-CLS 组（63 例）和心室感知型起搏（ODO）组（64 例），随访2 年后发现DDD-CLS 组晕厥发生率明显低于ODO 组,证明除外安慰剂效应，CLS 起搏对于心脏抑制型 VVS 患者仍然有效[13]。

虽然CLS 研究的规模不大，但纳入标准都很相似，比如大多数纳入的患者都是40 岁以上，患有药物难治的心脏抑制型VVS。而传统起搏的研究结论会受到盲法、患者纳入标准等影响，而DDD-CLS起搏其研究得出的结论较为统一，即使在HUTT 介导的心脏抑制型VVS 患者中也同样有效，证明了CLS 起搏的明显优势，这可能从侧面说明CLS 对于VVS 的治疗效果要优于传统起搏。

1.3.2 CLS 的起搏原理

有时心动过缓并不是晕厥的直接原因，而常是由于血管迷走神经反射所致的低血压引起的。此时，心脏收缩力的增加可能先于血压和心率的下降[14]。因此，传统的起搏系统会在晕厥发作时过晚地增加心率，无法完全防止晕厥发生[1,4,7,15]。Biotronik 公司研发的CLS 是一种传感策略，通过测量右心室电极和装置之间的局部心脏阻抗来跟踪心肌收缩力变化[16]，在静止状态下，收集阻抗测量值以建立一个基线波型。当右心室充盈减少时（如晕厥的早期阶段），更多的心肌部分会干扰电极尖端，增加其阻抗而后触发CLS 算法，并增加起搏频率，甚至在心动过缓或收缩期开始之前，起搏率就已经明显提高，足以大幅提升心输出量和血压[17]，通过保持心输出量抵消了静脉回流减少导致的低血压。CLS 在VVS开始时检测到心肌收缩力的变化并迅速做出反应，提高心率,已被证明这一改变在HUTT 开始后的平均4 min 发生，而晕厥发生的平均时间约为14 min前起搏[10]。

此外，在VVS 发展的早期阶段，通过对右心室起搏引起传入的大脑或心脏神经节信号。由于心脏神经消融术（CNA）已被证明可对VVS 产生有利的影响[18]，推测向右心室提供电刺激就有可能对心血管自主神经产生影响。这些可能足以扭转或改变VVS最终结局。但是CLS 起搏的结果需要生理学理论支持。而目前，尚未见生理学证据支持新的CLS 起搏算法作为一种合理的干预措施[19]。

1.4 适用于心脏起搏的VVS 患者

关于适用于起搏的VVS 患者，不同的指南同中有异。几乎所有指南均推荐年龄大于40 岁且晕厥反复发作影响到了生活质量的心脏抑制型VVS 患者植入起搏器。但对于HUTT 是否可以作为起搏器植入的标准尚且存在争议。2021 年欧洲心脏病学会指南指出，除了需满足以上条件还需在颈动脉窦按摩、HUTT 或植入式心脏监测期间显示出心脏抑制的心电图证据，而现在已经将这些条件列为心脏起搏的I类适应证，证据等级为A 级[20]。但鉴于在ISSUE-3 研究及其子研究中发现HUTT 试验阴性的患者起搏器植入后晕厥复发率更低，部分学者认为HUTT 主要反映了低血压或者血管舒张的敏感性，HUTT 可以被视为一种风险分层工具，而不是诊断工具。有学者提出可以向“HUTT 阴性、自发性心脏停搏”的患者提供永久性起搏，并有相当大的可能性进行有效治疗[21]。美国指南[22]和专家共识均未提及HUTT 诱发的VVS 患者心脏起搏，且为弱Ⅱb级推荐。然而，在一项研究中发现，心脏抑制性颈动脉窦综合征（16%）、心搏停搏HUTT 反应（23%）和植入式循环记录仪记录的自发性心脏停搏（24%）患者的3 年复发率相似，因此提示这三种反射性晕厥有相似的适应证和相似的益处[9]。

2 CNA-应重视评估患者心脏传导功能

目前指南中仅推荐＞40 岁且有较为严重的心脏抑制型VVS 患者接受起搏器治疗，然而，大多数VVS 患者在40 岁之前就被诊断出来[23]。最近一项针对非随机研究发现起搏治疗对年轻VVS 患者（平均年龄32 岁）同样有效[24]。但目前仍缺乏随机对照试验，且考虑到起搏器植入后存在电池耗竭、感染等问题，且年轻患者可能因为皮下组织更加紧实[25]，其感染风险可能更高。在年轻患者中使用永久性起搏仍需慎重决策，在这样的情况下，CNA 治疗可以考虑为一种治疗方案。

回归到VVS 的病理生理机制上而言，副交感神经功能亢进是VVS 的基本机制，导致长时间心搏停止和晕厥[23]。而心脏自主神经系统的大部分神经元都汇聚在心外膜脂肪垫内的几个心脏神经节丛（GP）处。GP 整合节前和节后神经纤维，影响心率和心脏功能[26]。通过消融心内膜神经心肌界面GP，CNA已成为治疗VVS 的一种新型有效疗法。最早关于CNA 的临床研究由Pachon 等[27]于2005 年开展，6例VVS 患者经过CNA 治疗在随访9 个月内均未再复发晕厥。2012 年由中国医学科学院阜外医院对10例严重心脏抑制型VVS 且HUTT 试验阳性患者，行GP 导管消融术治疗，术后进行长期随访，均得出了GP 导管消融术可以改善心脏抑制型VVS 的预后[28]。这一研究结论被Aksu 等[29]在2016 年时证实。为了获得很好的消融效果，学者们进一步探讨了不同的GP 定位方法、消融位置对VVS 患者的影响，但由于缺乏随机对照实验的证据支持，目前尚未见得出较为统一的结论。

第一项比较CNA 与药物治疗心脏抑制性VVS的观察性研究招募了101 例患者，其中51 例接受CNA，50 例接受保守治疗。随访22 个月后比较了19 对倾向匹配的复发率，CNA 组19 例患者中仅有2 例出现晕厥复发，而19 例保守治疗患者中有8 例出现晕厥复发。CNA 组4 年无晕厥生存率为86%，而对照组为 50%[30]。此后，Piotrowski 等[31]随机对照研究得出了与此相仿的结论，在该研究中，48 例患有难治性VVS 且HUTT 试验呈心脏抑制反应的患者被随机分配接受或不接受 CNA 治疗组，随访2 年CNA 组晕厥复发率显著降低。然而，将CNA 与其他治疗方法（包括生活方式干预和药物）进行比较的随机对照试验不能消除安慰剂效应。因此尚需假手术对照组以评估CNA 手术治疗VVS 的真实效果。

此外，CNA 入组标准尚未确定。主流研究根据HUTT 的结果经验性招募了心脏抑制型和混合型VVS 患者。然而，HUTT 的诊断敏感度及特异度均相对较差[32]，而CNA 仅削弱了心脏副交感神经调节功能，误诊为心脏抑制型的VVS 患者可能无法获益。而心率减速力显示出比HUTT 更好的预测价值和额外的临床净收益。Tu 等[33]发现，基线夜间减速能力≥10 ms可以识别CNA可能有益的VVS患者。与该项研究结果一致，中国医学科学院阜外医院所进行的回顾性临床研究纳入147 例难治性VVS 患者，发现复发组患者的心率减速力降低，表明心率减速力与VVS 消融复发相关[34]。

Qin 等[35]对症状性心动过缓的人群进行CNA治疗，发现在＞50 岁的人群术后心率增加不明显且持续时间较短，并没有明显改善生活质量。虽然CNA 可能在任何年龄都有效，但如合并有器质性心脏病或伴有自主神经损害的窦房结和房室结功能障碍的患者可能存在额外的风险，尤其孤立性的心脏收缩反射性晕厥在老年人中很少见[36]。

总之，鉴于VVS 症状的间歇性、安慰剂治疗效应以及具有个体间变异性的复杂病理生理学，目前关于CNA 的临床研究证据等级仍较低，迫切需要随机对照试验以进一步除外安慰剂效应及评估远期手术并发症。由于所有这些原因，任何评估CNA 治疗VVS的随机对照试验可能需要纳入包括因心脏抑制、对阿托品有阳性反应以及既往保守方法和药物治疗失败而出现频繁晕厥症状的患者。

3 总结与展望

心脏起搏治疗走过漫长的发展历程，目前已达成共识更加适用于心脏抑制型VVS 患者，但起搏器植入后的晕厥复发问题仍难以避免，尽管控制血压或许可能成为解决方法之一，但尚且需要更多的临床证据证明，更重要的是如何准确地识别出起搏器有效的心脏抑制型VVS 患者，HUTT 试验的临床价值尚存在一定的争论；目前CNA 作为一种新型的治疗方法其有效性、安全性及适用人群仍需更多的随机对照试验进行探索与求证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突