安琪尔 陈燕燕

心力衰竭（心衰）是21 世纪最严重的全球公共卫生问题之一。尽管过去数十年在心衰治疗方面已取得长足进步，但心衰的住院率、死亡率仍居高不下。肥胖是心衰重要的危险因素,也是心衰患者最常见的合并症之一。肥胖不仅通过影响血液动力学、心脏重构等导致心脏收缩、舒张功能障碍，促进心衰的发生和进展，也通过多种代谢紊乱促进冠心病、心肌梗死的发生，从而增加心衰发生风险。本文旨在阐述肥胖引起心衰的分子机制和病理生理学改变，探讨肥胖悖论及其影响因素，以及减重和不同减重方式在心衰合并肥胖患者中的应用价值。

1 定义及流行病学

1.1 肥胖与心力衰竭的定义及分类

肥胖是由遗传、环境等多种因素引起，以体内脂肪组织堆积过多或分泌异常为特点的慢性代谢性疾病。2013 年美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）、肥胖学会（TOS）等机构共同颁布的成人超重和肥胖管理指南使用WHO 标准将超重定义为体重指数（BMI）≥25 kg/m2，肥胖定义为BMI ≥30 kg/m2[1]。针对亚洲人群，建议将超重定义为BMI ≥24 kg/m2，肥胖定义为BMI ≥28 kg/m2[2]。根据BMI 数值，肥胖被进一步划分为：1 级肥胖：30.0～34.9 kg/m2，2级肥胖：35.0～39.9 kg/m2，3级肥胖：≥40 kg/m2。

心衰是指心脏结构或功能异常导致心室收缩或充盈障碍，继而引起症状和体征的复杂临床综合征[3]。2022 年ACC、AHA 和美国心衰学会（HFSA）联合更新了心衰管理指南，将左心室射血分数（LVEF）≤40%的心衰称为射血分数降低的心衰（HFrEF），将LVEF ≥50% 的心衰称为射血分数保留的心衰（HFpEF），介于二者之间的心衰定义为射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），将既往LVEF ≤40%而随访期间LVEF 升高至＞40% 的心衰定义为射血分数改善的心衰（HFimpEF）[3]。

1.2 流行病学数据

2016 年AHA 发布的关于慢性心衰合并肥胖的管理及分摊风险的科学声明中表明，根据近期的研究结果，心衰患者中29%～40%超重，30%～49%肥胖，与HFrEF 患者相比，HFpEF 患者的肥胖患病率明显更高[4]。Framingham 心脏研究发现肥胖患者的心衰风险增加了一倍；BMI 每增加1 kg/m2，男性心衰风险增加5%，女性增加7%[5]。一项Meta 分析表明，与正常体重者相比，超重和1 级肥胖者HFpEF 风险分别增高38%和56%[6]。

2 肥胖导致心衰的分子机制

2.1 脂肪因子与心衰

肥胖相关心衰以醛固酮分泌过多和钠水潴留为特征，脂肪因子在其中亦起重要作用，包括瘦素受体信号传导途径增加以及内源性尿钠肽相对缺乏导致脑啡肽酶过多和脂联素基因表达及信号转导下降，炎症因子增加等。

脂肪细胞在被脂质过度填充时会释放瘦素。瘦素可以促进交感神经系统和肾素-血管紧张素系统的激活，并可以直接刺激醛固酮的分泌。此外，瘦素还可以促进炎症、微循环异常、损害心肌舒张、导致心脏病理性肥厚和纤维化[7]。脑啡肽酶负责降解内源性尿钠肽，肥胖、肾交感神经的激活、瘦素和醛固酮的过度分泌可增加循环中的脑啡肽酶水平。脑啡肽酶还可以通过降解B 型利钠肽来促进脂肪生成和脂肪细胞功能障碍，从而形成正反馈回路，使脑啡肽酶水平进一步增加。脑啡肽酶分泌增多可导致尿钠肽的缺乏，对醛固酮抑制作用减弱，从而促进血容量的增加和心肌的炎症及纤维化[8]。脂联素可以抑制心肌肥厚、炎症和纤维化，拮抗内源性血管收缩物质的活性（包括肾交感神经的活性）并抑制醛固酮的分泌[9]。脂联素还可以提高心脏承受压力过高或容量过载的能力，并保护心脏免受缺血损伤和氧化应激[10]。肥胖一方面导致脂联素基因表达降低，加重了压力过载时的心脏重构[11]，加剧了心衰的发生与发展；另一方面干扰脂联素信号转导，加剧了尿钠肽作用的失衡。除瘦素外，脂肪细胞还分泌其他具有促炎作用的细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-1β 和抵抗素），并可导致实验模型发生心肌纤维化和心脏收缩功能障碍[12]。这些促炎细胞因子也可能参与肥胖患者肾脏对过度激活的神经内分泌系统的应答，并通过增强脂肪细胞的生物活性促进瘦素的释放[13]。

2.2 胰岛素抵抗

肥胖通过脂肪毒性、线粒体功能障碍、内质网应激、氧化应激、炎症反应等机制导致胰岛素抵抗的发生。有研究表明，心脏对全身胰岛素抵抗的早期适应可使葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达和葡萄糖转运受到抑制；胰岛素刺激心脏会激活蛋白激酶B（PKB）从而促进心肌细胞病理性肥大[14]。此外，PKB的短期激活促进了以糖酵解增加为特征的代谢转换，同时损害了线粒体脂肪酸的氧化。然而，从长远来看，线粒体能力受损与PKB 介导的心脏肥大对能量需求的增加之间的不匹配会加速心衰的发展[15]。

2.3 心外膜脂肪组织

心外膜脂肪组织的积累在心脏炎症和重构的发展中起着重要作用。在局部水平上，具有生物活性的心外膜脂肪组织释放促炎性脂肪因子，对下层心肌的结构和功能产生不利影响[16]。心外膜脂肪组织还可作为间充质干细胞的储库，迁移至邻近心肌组织并转化为纤维母细胞[17]。心外膜脂肪组织的数量和生物学活性可能是瘦素-醛固酮-脑啡肽酶轴激活的决定因素。

2.4 其他心血管疾病与心衰

瘦素水平升高与冠状动脉粥样硬化的严重程度、范围和病变复杂性有关；也与冠心病患者心原性死亡、急性冠状动脉综合征、非致死性心肌梗死的风险增加显著相关[18]。交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、脑啡肽酶分泌增多所导致的尿钠肽缺乏均可导致循环血量增加引起钠水潴留，参与高血压的发生发展。此外，醛固酮可增加动脉粥样硬化的风险[19]，也可通过影响心房的结构重构和电重构引起心律失常[20]。临床观察表明，循环中脂联素水平与心肌梗死风险呈负相关[21]；较低的脂联素水平也被认为是高血压的风险预测因子[22]。目前认为，胰岛素抵抗可造成继发性高胰岛素血症，引起肾脏水钠重吸收增强，进一步激活交感神经系统，增加外周血管阻力，从而升高血压[23]。胰岛素抵抗也可促进动脉粥样硬化病变的进展，主要机制与氧化应激有关[24]。增加的心外膜脂肪组织可通过释放促炎因子促进动脉粥样硬化[25]、心房颤动[26]及高血压[27]的发生发展。长期的高血压、冠心病、心律失常、代谢综合征等心血管疾病，最终都将发展为心衰。

3 肥胖导致心衰的病理生理学改变

肥胖患者代谢需求和水钠潴留使循环血量增加，从而导致舒张期室壁应力增加和心室重塑，心肌肌节串联性增生，心腔扩大。而心腔扩大又进一步增加收缩期室壁应力，刺激心肌并联性增生，室壁增厚，呈离心性肥大。随着循环血量增加，室内压增大，心室舒张期充盈量减低。此外，血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素和醛固酮等都可促进非心肌细胞活化或增殖，分泌大量不同类型的胶原等细胞外基质，使室壁的顺应性降低，僵硬度增加，进而发生舒张功能障碍。肥胖患者左心室舒张功能障碍的患病率为23%～75%[28]，通常早于收缩功能障碍。当室壁增厚不足以代偿增加的室壁应力时，每搏输出量下降，出现收缩功能障碍。研究发现，尽管在肥胖患者中LVEF 通常是保留的，但当使用敏感的心脏成像测量指标（如心肌应变）时，则出现亚临床心肌功能障碍。有报告显示肥胖患者亚临床心肌功能异常患病率为37%～54%[29]。

4 肥胖悖论

4.1 肥胖悖论的定义及流行病学证据

肥胖是心衰的独立危险因素，然而，在心衰患者中，超重和肥胖患者与正常或低BMI 患者相比，具有生存率更高、死亡率更低的优势，这一现象被称为肥胖悖论。由Horwichet 等[30]于2001 年首次提出，后续一些研究支持此观点。如一项Meta 分析的结果表明，低BMI（＜20 kg/m2）与慢性心衰患者不良事件发生风险升高相关，包括增加总死亡风险，心血管死亡风险和再住院风险；而超重可降低心血管死亡危险和再住院风险；肥胖则降低心血管死亡危险[31]。

4.2 影响肥胖悖论出现的可能原因

来自克利夫兰诊所的研究显示，肥胖悖论在男性心衰患者中消失，超重和肥胖男性与正常体重男性相比，调整后的死亡风险更高；相反，超重女性的死亡风险最低[32]。Peterson 等[33]发现女性与更高的心肌脂肪酸摄入和更低的心肌葡萄糖利用率独立相关，这表明女性比男性的心脏更依赖脂肪酸来产生能量。

肥胖悖论可能部分归因于BMI 作为肥胖诊断标准的内在局限性，BMI 无法适当反映机体的重要组成成分，并且不能合理地解释机体成分与健康预后的关系。De Schutter 等[34]发现，与体脂较高者相比，瘦体重、骨骼肌含量较高的HFpEF 患者死亡率降低了29%。Clark 等[35]根据BMI 和最大摄氧量（PKVO2）对1 675 例HFrEF 患者进行了分层分析；在高PKVO2组中，BMI 与患者生存率间无相关性。该研究结果提示心肺适应性的提高可能会减弱肥胖悖论的影响。低BMI 组患者多为老年女性、更多存在急性心衰住院病史，更易合并心脏瓣膜病、贫血和慢性阻塞性肺病（COPD）[36]。该研究提示，急性心衰患者肥胖悖论受到是否存在高血压、COPD 和低钠血症等合并症的影响。在终末期心衰患者中观察到心脏恶病质与脂肪质量的减少以及瘦体重的减少有关，心衰患者的低瘦素水平可能反映了由于恶病质导致的脂肪组织损失。有研究显示，心衰患者瘦素水平与全因死亡率呈负相关[37]。当早期发现疾病与延长生存期混淆时，就会出现提前期偏差。超重或肥胖患者比正常体重患者可能更早接受心血管方面的检查，从而改善心衰预后。相比之下，体重正常/不足的个体可能具有较低的心血管疾病风险而忽略了早期筛查，从而导致了更差的总体预后。

5 减重治疗

尽管目前几乎尚无证据表明体重减轻可直接改善心衰患者的临床结局及提高生存率，但减重在肥胖人群心血管疾病的预防和管理中发挥着不可或缺的作用。减重会减轻心衰症状，改善生活质量和合并症，预防甚至逆转肥胖相关的心脏重构和功能障碍[38]。具有循证证据的有效减重策略主要包括生活方式干预、药物治疗和减肥手术。

5.1 生活方式干预

生活方式干预通常被推荐为肥胖管理的第一选择。2013 年AHA/ACC/TOS 联合颁布的成人超重与肥胖管理指南建议女性摄入热量1 200～1 500 千卡/d，男性摄入热量1 500～1 800 千卡/d，目标每周减重1～2 磅（1 磅=0.45 kg），建议采用个性化方法和专业营养咨询[1]。动物实验表明，肥胖心衰小鼠从高脂肪饮食转变为低脂肪饮食后，体重显著减轻，并且心脏胰岛素敏感性和舒张功能得到了改善，延缓了心室重构[39]。对于心衰患者，适宜强度的体育活动是决定预后的主要因素。有规律的身体活动有助于维持细胞稳态，减轻全身和心脏炎症[40]。Serrano-Ferrer 等[41]研究表明，3 个月的体育锻炼可以改善肥胖合并心衰患者右心室整体纵向应变和舒张早期应变率。

5.2 药物治疗

迄今为止，美国FDA 已批准了五种治疗肥胖的药物，包括三种单一疗法（奥利司他、氯卡色林、利拉鲁肽/司美格鲁肽）和两种联合疗法（芬特明联合托吡酯、纳曲酮联合安非他酮）。中国国家药品监督管理局仅批准了奥利司他用于单纯减重治疗。这些药物都能在一年内使体重平均减轻5%以上；其中，芬特明联合托吡酯和利拉鲁肽/司美格鲁肽的减肥效果最好。奥利司他作为胰脂肪酶抑制剂，在一项试点试验中已证明对心衰患者有减重效果；尽管安全性良好，但胃肠道不耐受较为常见[42]。氯卡色林是一种作用于中枢的选择性5-羟色胺（5-HT2B）受体激动剂，可促进饱腹感；5HT2B 受体可能在心衰患者中过表达，因此建议在该人群中谨慎使用[43]，但最新的氯卡色林心血管安全性研究报告显示，在肥胖合并心血管疾病或危险因素的患者中使用氯卡色林，未增加心衰发生率[44]。利拉鲁肽和司美格鲁肽尚无用于心衰患者的减重适应证，但CVOT 研究结果表明，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂可降低9%心衰住院率[45]。纳曲酮联合安非他酮的心血管安全性研究提前终止，未报告心衰相关结果[46]。替尔泊肽作为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体和胰高血糖素样肽-1 受体双重激动剂，其减重的适应证已被FDA 批准进入快速通道审批程序。SURMOUNT-2 研究中，替尔泊肽可帮助肥胖或超重的糖尿病患者减掉15.7%的体重[47]。

5.3 手术治疗

减重手术长期以来被认为是一种更有效、更持久的减重和缓解心血管风险的干预措施。对HFrEF患者的减重手术结果进行的最大规模的回顾性分析表明，HFrEF 患者术后1 年LVEF 改善率为5.1%，其中11 例LVEF 改善＞10%，而非手术肥胖患者仅为6 例[48]。Martin 等[49]报告称，LVEF 保留并出现一定程度左心室舒张功能障碍的患者接受胆胰分流并十二指肠转位术后，N 末端B 型利钠肽原（NTproBNP）增加并伴有左心室舒张功能改善。此外，研究表明，减重手术可降低HFrEF 和HFpEF 患者心衰发展的风险和因心衰住院的风险[50]；并且，术后患者左心室质量有所减低，在一定程度上改善了左心室重构[51]。

6 结论

肥胖是心衰的独立危险因素，通过胰岛素抵抗、多种激素分泌增加及激素间相互作用和心外膜脂肪组织积累等多方面引起血液动力学、心脏结构与功能的改变。近年来有研究显示，在心衰患者中，超重和肥胖的患者有相对高的生存率，但结果可能受性别、肥胖诊断标准、心肺适应性、合并症、营养状态和提前期偏差等因素影响，存在较大的异质性。虽然目前缺乏在心衰患者中通过减重带来心功能改善的大规模临床研究证据，但通过生活方式干预、应用有减重作用的药物或选择减重手术可以改善患者体重和症状，预防心衰发生及发展。期待今后有更多更大样本的相关临床试验，为心衰合并肥胖患者的治疗提供更多的循证证据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突