摘 要 目的：研究湖北省已上市化学药品变更有效期和贮藏条件备案申报资料审查及发补中的常见问题，为药品上市许可持有人（MAH）变更产品有效期和贮藏条件和提高产品质量提供参考。方法：以已上市化学药品MAH通过国家药品监督管理局药品业务应用系统提交的变更备案资料为研究对象，采用汇总归纳的方法对备案资料中审评和发补中的常见问题进行分析总结。结果：MAH的变更有效期和贮藏条件备案资料完整性、变更原因合理性、稳定性试验方案制定、试验条件选择、考察指标、数据完整性等方面还存在不足和问题。结论：MAH应深入学习新法规及指导原则、加强与审评监管机构沟通，准确把握上市后变更备案的申报要求，切实履行自身的主体责任，确保备案资料的真实、完整和可追溯。

关键词 变更有效期和贮藏条件 上市后变更 申报资料

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2024）03-0055-04

引用本文 陶令峰. 湖北省已上市化学药品变更有效期和贮藏条件备案申报资料常见问题分析及建议[J]. 上海医药， 2024， 45（3）： 55-58.

Analysis and suggestions on common problems of filing and application materials for the change of validity period and storage conditions of listed chemical drugs in Hubei Province

TAO Lingfeng

（Hubei Center for Drug Evaluation， Wuhan 430071， China）

ABSTRACT Objective： To study the common problems in the review and supplement of the filing data of the validity period and storage conditions of the listed chemical drugs in Hubei Province， and to provide references for the drug marketing authorization holders （MAH） to change the validity period and storage conditions of the products and improve the product quality. Methods： Taking the change record data submitted by the MAH of listed chemical drugs through the drug business application system of the National Medical Products Administration as the research object， the common problems in the review and supplement of the record data were analyzed and summarized by the method of summary and induction. Results： The integrity of the record data of the change of validity period and storage conditions of the MAH， the rationality of the change reasons， the formulation of the stability test plan， the selection of test conditions， the inspection indicator， the data integrity and other aspects of the deficiencies and problems still exist. Conclusion： MAH should study the new regulations and guiding principles in depth， strengthen communication with review regulators， accurately capture the requirements for post-listing filing data changes， and effectively fulfil their own responsibilities to ensure the truthfulness， completeness and traceability of the filing data.

KEY WORDS changes of the validity period and storage conditions； post approval changes； application material

在藥品全生命周期中，变更药品有效期和贮藏条件是已上市化学药品变更的常见情形。为了帮助药品上市许可持有人（marketing authorization holder， MAH）理解新法规指导原则及变更资料的要求，进一步规范变更管理，提高审评效率，解析申报资料中常见问题，减少申报过程中的常见错误并降低审评发补率，本文结合审评实践，分析总结2021—2022年湖北省内MAH变更有效期和贮藏条件备案申报资料审查中常见问题及审评发补意见，提出相对应的建议改进措施，为MAH开展药品有效期变更工作提供借鉴和参考。

1 申报备案情况概述

为加强药品上市后变更管理，规范药品上市后变更行为，湖北省药品监督管理局于2021年7月21日发布了《湖北省药品上市后变更管理实施细则（试行）》的公告[1]，明确了注册管理事项变更备案程序。其中，第八条中细化了备案资料审查程序，明确省局审评中心对备案资料进行审核，重点对备案资料的完整性、规范性、合理性进行审核。实施细则第二十四条则明确了MAH未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案的，按照《中华人民共和国药品管理法》等相关规定依法处理[2]。

截至2022年12月，湖北省药品监督管理局审评中心2022年共接收药品中等变更备案655项，其中，接收化学药品中等变更备案387项，占全年接收量的59.08%，较2021年的279项增长38.71%，其中有效期和贮藏条件变更为100项。

2 湖北省已上市化学药品变更有效期和贮藏条件备案申报资料常见问题

按照药品上市后变更备案审查工作要求，湖北省药品监督管理局审评中心对100项省内MAH变更有效期和贮藏条件备案申报资料开展了技术审查，经对技术审查审评发补意见进行分析总结，发现主要存在三方面问题：备案资料完整性及符合性、质量研究文件规范性和稳定性试验数据规范性。此外，变更原因合理性、稳定性试验方案制定、试验条件选择、考察指标、数据完整性等方面也存在不足和問题。

2.1 备案资料完整性及符合性问题

2.1.1 申报资料完整性

完整性问题主要集中在部分备案资料未按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》中第四项规定内容完整地提交申报资料[3]。典型缺陷如：①未提交药品的证明性文件及产品质量标准；②未提供修订后的说明书和标签样稿及修订说明。

2.1.2 备案资料符合性

备案资料的符合性问题[4]，主要体现在申报人未按照指导原则和申报资料要求填写申报资料。典型缺陷如：①备案表中申请人为受托生产企业，不是本品的MAH。②备案表中药品规格填写错误。备案产品有多个规格，申请备案的规格为10 mL∶1 mg，而申请人填写的为5 mL∶1 mg。③提出备案的理由不充分，未提供变更的原因、具体情况，未说明变更的必要性和合理性。④药品有多个规格及不同的包材形式，申请人未明确变更的详细情况。例如：申请人变更葡萄糖氯化钠注射液有效期，该品种规格分别有100 mL、250 mL、500 mL，有三层共挤膜输液用袋、五层共挤膜输液用袋、内封式聚丙烯输液袋、聚丙烯输液瓶、直立式聚丙烯输液袋等5种包装形式。

2.2 质量研究文件规范性问题

质量研究资料是变更的重要内容，审评及发补的主要问题表现在质量研究文件的规范性、记录的完整性及验证文件存在不足等方面。典型缺陷如：①提交的检验记录中，含量测定计算过程部分错误。②提交的高效液相色谱指纹图谱信息不全，未见进样时间、检测波长、进样体积等信息。③提交的杂质分析方法验证数据中缺少线性范围、耐用性、准确度、检测限的验证数据。④提供的内控质量标准含量测定方法学验证资料中，线性范围偏窄，制定的含量限度不在线性范围内。⑤倒填、选填稳定性检测结果以满足申报资料中目标的标准。

2.3 稳定性试验数据规范性问题

药品有效期变更主要基于申请人提供的稳定性考察数据，稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件的影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确定原料药的复检期、制剂的货架期和建议的贮藏条件[5]。

有效期的变更主要采用长期稳定性试验数据。稳定性试验方案设计的合理性、方案执行的规范性及稳定性试验分析完整性是技术审查过程重点关注的内容，常见的缺陷问题如下。

2.3.1 稳定性试验方案设计不合理

2.3.1.1 研究用样品存在的典型问题

1）批次及规模存在问题：①变更研究用样品的生产规模未采用中试以上规模，不能代表商业化生产情况。例如，稳定性试验方案中样品信息显示为批量20 000 mL，而商业化批量却为1 000 000 mL。②进行相关验证的样品未采用申报的药品及规格进行，无法真实反映申报药品的质量情况。③长期稳定性考察未选择3个批次样品进行考察，仅选择一个批次的进行稳定性考察。

2）进行稳定性考察包材存在问题：使用的包材未模拟市售包装。例如，市售包装为双层聚乙烯袋加纸板桶，申请人进行稳定性考察时却采用单层自封袋。

2.3.1.2 稳定性考察试验条件的错误选择

1）错误选择稳定性考察的温湿度条件。如进行稳定性考察药物直接接触药品的包装材料为半渗透性容器，申请人错误地选择了温度（25±2）℃、相对湿度60%±5%的条件进行长期稳定性考察。对于采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性外，还应评估其潜在的失水性。失水性试验是将制剂样品放置在下表所列的低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。因此，申请人应采用温度（25±2）℃、相对湿度40%±5%的条件进行稳定性考察。又如，药品的批准的存储条件为阴凉存储，申请人错误地选择了温度（20±2）℃、相对湿度60%±5%的长期稳定性考察条件，而其实际应选择温度（25±2）℃、相对湿度60%±5%的条件进行考察。

2）稳定性试验取样点选择错误。例如，稳定性考察方案取样点为0、3、6、9、12、18、24、36个月等间隔取样进行检测。申请人实际取样点为25个月、37个月。

3）检验项目设置不合理。稳定性考察项目应能反映产品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性或有效性的指标，还应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性[6]。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。审评过程中，往往会发现部分药品研究用质量标准水平较低，尚不能判断产品内在质量，不能有效体现产品长期质量的变化。例如：某品种执行标准为部颁标准，仅有鉴别及含量测定项目，无有关物质检测项目；对于采用半渗透性的制剂，试验方案中未对失水率等项目进行考察。

4）稳定性考察方案内容信息不完整。审查过程发现部分申请人提供的稳定性考察试验方案中未体现长期稳定性考察用样品的批量信息，未明确加速、长期稳定性试验考察湿度条件。

2.3.2 检验原始记录不规范

1）记录填写不规范。主要体现在提交的长期稳定性考察检验记录中关键信息缺失，典型问题例如，检验记录中标准品、對照品批号含量等信息记录不全；未记录所用设备、天平的编号；未记录试验温度等信息。稳定性个别时间点检测结果与原始记录数据不一致；稳定性取样检验时间点与申报资料不符。

2）试验图谱信息不全。主要体现在图谱中存在同一天对照品的图谱数据存储路径不一致，命名不规范，图谱打印时间前后逻辑有问题等；含量测定液相图谱缺少进样量、检测波长、积分起始点等信息。

2.3.3 数据分析评估不足

稳定性考察数据分析评估不足。申请人应将各个取样点的稳定性考察数据与0个月进行对比以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95%置信区间进行统计分析，得出合理的有效期。若3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限；若差别较大，则取其最短的为有效期。审评过程中发现主要问题在于申请人未进行合理数据趋势分析，直接采用最后一个点考察数据，变更产品效期。

3 意见及建议

3.1 学习新法规，规范变更及数据管理

MAH应落实其主体责任[7]，深入学习变更研究技术指导原则等最新法规，特别是原料药物与制剂稳定性指导原则及变更申报资料要求。只有了解申报资料中要求，才能规范完整地提交申报资料，保证资料的完整性。MAH在申报过程中还应该规范研究过程中的数据管理，有效期变更跨越周期较长，可能跨度3～5年，人员、仪器设备、样品管理都可能存在变动，如企业对数据管理不当，也可能导致发补或严重情形直接导致判定真实性存疑，审评不合格。对于提交的原始试验记录，MAH应该加强数据完整性管理，确保数据真实、准确和可追溯。特别是纸板图谱与电子记录/数据的一致性、真实性。提供的原始图谱数据，应合理清楚地编号并规范图谱命名。如在图谱后面可以采取按月份定位，同时对数据进行汇总列表、编码，方便审评过程快速核对试验数据，并且可以检索到对应图谱，这样可以提高审评效率。建议MAH在充分了解产品特性的基础上，在新的法规和指导原则下进行合理的变更研究，规范数据管理，有序、高效地进行变更备案工作。

3.2 规范研究方案

稳定性试验方案的制定的科学性、有效性是有效期变更核心考察的内容。试验方案中应重点考察样品批次规模，用于稳定性考察的样品应是商业化生产规模的样品，外包装也应是模拟市售包装。用于稳定性考察的试验项目应该能充分地反映变更与产品质量之间的关系，方案应根据品种的具体情况合理设置检测项目，避免稳定性试验条件和检测项目无效，从而导致整个变更的失败。对于半渗透性容器包装的药物制剂，应考察低湿条件下药物渗透对药物浓度的影响。

3.3 原始研究资料溯源性

稳定性考察中涉及试验过程中用到试验样品、仪器设备、试剂耗材、电子版及纸板试验记录，MAH均应确保试验记录的完整性。特别是用于检测过程的标准品、对照品信息应该清晰可查，检测的结果数据应具备完整的审计追踪路径，确保原始研究资料的可溯源性、真实性。

4 结语

药品上市后变更是贯穿药品全生命周期的活动。MAH是药品上市后变更管理的责任主体，MAH应按照《药品上市后变更管理办法（试行）》等规章要求履行责任和义务[8]，以确保变更未对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响[9]。同时应准确把握上市后变更备案的申报要求，切实履行MAH的主体责任，确保备案资料的真实、完整和可追溯。

本文从技术审评的角度，对常见的上市后备案申报发补问题进行了分析和技术阐述，MAH可以对照参考，研究完善备案申报资料，从而规范此项变更研究工作，减少不必要的发补，助力MAH高质量发展。

参考文献

[1] 湖北省药品监督管理局. 关于发布《湖北省药品上市后变更管理实施细则（试行）》的公告（2021年 第23号）[EB/OL]. （2021-07-21）[2023-04-14]. http：//mpa.hubei.gov.cn/ zfxxgk/zc/qtzdgkwj/qtwj/202107/t20210722_3656915.shtml.

[2] 中华人民共和国药品管理法[L/OL]. （2019-08-27）[2023-04-14]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/flxzhfg/ 20190827083801685.html.

[3] 国家药品监督管理局. 国家药监局关于发布已上市化学药品变更事项及申报资料要求的通告（2021年 第15号）[EB/ OL]. （2021-02-10）[2023-04-14]. https：//www.nmpa.gov.cn/ xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20210210101731196.html.

[4] 汪丽， 沈文娟， 贾娜， 等. 变更国内生产药品有效期补充申请中的常见问题及技术要求[J]. 中国药事， 2012， 26（3）： 271-273； 278.

[5] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2020年版四部[M].北京： 中国医药科技出版社， 2020.

[6] 国家药品监督管理局药品认证管理中心. ICH质量管理文件汇编[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2010.

[7] 张保梅， 高璇， 陆骁骏. 新形势下药品上市许可持有人在药品变更管理中的主体责任[J]. 中国新药杂志， 2022， 31（5）： 422-426.

[8] 厉程， 陈桂良. 我国药品上市后变更的监管思路[J]. 中国新药杂志， 2022， 31（2）： 155-159.

[9] 王立杰， 翟铁伟. ICH Q12对药品上市后变更管理的启示[J]. 中国药事， 2021， 35（11）： 1207-1212.