杨建国，何细飞，鄢建军，张梦，杨纯子，徐蓉，王艳芳

（1.华中科技大学同济医学院附属同济医院a.血液净化中心，b.内科教研室，c.护理部，湖北 武汉 430030；2.南方医院JBI循证护理合作中心，广东 广州 510515）

连续性肾脏替代治疗是一种连续、 缓慢清除机体内多余水分、代谢产物、致病微生物和毒素，调节水、电解质平衡和清除炎症介质的治疗方法[1]。 基于局部枸橼酸抗凝的连续性肾脏替代治疗（Regional Citrate Anticoagulation-Continuous Renal Replacement Therapy, RCA-CRRT）是从体外循环的起始端输入枸橼酸盐，使其与钙离子螯合，降低体外循环回路中凝血因子浓度， 达到局部抗凝而不增加全身出血风险的效果[2]。 目前国内外对RCA-CRRT 的研究多聚焦于不良反应及其治疗、抗凝方案探索、疗效分析等[3-4]，RCA 的可行性已得到广泛验证，但其临床应用目前仍存在一些问题，如潜在禁忌证尚未明确、抗凝方案的个体差别、 操作流程和床旁监测缺乏相关的循证证据等， 其临床推广存在一定局限性。 因此，本项目采用循证护理的方法，总结RCA-CRRT应用和管理的最佳证据， 以期为血液净化专业人员提供实践参考。

1 方法

1.1 文献的纳入和排除标准 运用澳大利亚JBI 循证卫生保健中心问题开发工具[5]，采用PIPOST 模式构建本研究的循证问题， 并界定文献的纳入标准：（1）研究对象（population）为接受CRRT 的患者；（2）干预措施（intervention）为采取RCA 的相关方案与策略；（3）应用证据的专业人员（profession）为血液净化领域的医护人员；（4）结局指标（outcome）为超滤量达标率、治疗时间、体外循环凝血、滤器寿命；（5）证据应用场所（setting）包括血液净化中心、危重症医学科；（6）证据类型（Type of evidence）为最佳实践信息册、证据总结、指南、实践推荐、专家共识、系统评价。 发表语言限中、英文。 排除标准：（1）仅为摘要；（2）研究计划书；（3）信息不全，全文不可获取；（4）质量评价差且经讨论不予纳入。

1.2 文献检索策略 遵照“6S”证据金字塔模型[6]自上而下进行检索。 检索资源包括：（1）计算机决策支持系统：UpToDate、BMJ 最佳实践；（2）证据汇总数据库：BMJ 临床证据、 英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）、国际指南协作网、美国国立指南网、苏格兰院际间指南网、新西兰指南协作组、JBI 循证卫生保健中心数据库、Cochrane Library、JBI 系统评价数据库；（3） 原始研究数据库：PubMed、EMbase、 万方数据、中国知网；（4）相关专业机构网站：国际肾脏病学会、美国肾脏病学会、美国国家肾脏基金会（National Kidney Foundation, NKF）、中华医学会肾脏病学分会、 国家肾脏病专业医疗质量控制中心（Chinese National Renal Data System, CNRDS），同时，追溯纳入文献的参考文献、被引文献。英文检索词：regional citrate anticoagulation, continuous renal replacement therapy, CRRT, citrate, hemodialysis, anticoagulation,blood purification, heparin-free, catheter, hemorrhage,bleeding, clotting. 中文检索词：局部枸橼酸抗凝、枸橼酸、连续肾脏替代治疗、血液透析、血液净化、抗凝、无肝素、导管、出血、凝血。 各类数据库的检索采用主题词与自由词联合检索， 指南网和专业机构网站则以检索词逐一进行关键词检索。 检索时间限定2016 年1 月1 日—2023 年3 月20。 以PubMed 为例， 检索式为：((“regional citrate anticoagulation”[MeSH Terms] OR “regional citrate anticoagulation”[Title/Abstract]) AND ("2016/01/01"[Date - Publication]: "2023/03/20"[Date - Publication])).

1.3 文献质量评价标准 指南采用2012 年 《临床指南研究与评价系统》（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation, AGREE Ⅱ）[7-8]判断质量，临床决策的质量默认为高级别[9]，证据总结采用CASE worksheet[10-12]进行评价，专家共识采用JBI 循证卫生保健中心对意见和专家共识类文章的真实性评价工具[13]进行评价，系统评价采用JBI 循证卫生保健中心系统评价标准（2016 版）[14]进行评价。

1.4 证据质量评价过程 纳入的文献质量评价由2名研究人员独立完成，此2 人均经过培训并获得“临床循证护理师”资质。 当两人评价意见不一致时，对分歧进行讨论并邀请另外1 名研究人员继续评价，3人共同讨论决定是否纳入或排除。 对证据总结的纳入遵照循证证据优先、 高质量证据优先和最新发表文献优先的原则。

1.5 证据分级与推荐级别形成过程 证据条目提取后，采用JBI 证据预分级系统（2014 版）[15]，将证据等级划分为1~5 级（由高到低）。 当同一条证据来源于不同类型文献时，以证据等级较高者为准。并进一步基于JBI 的证据FAME 结构[16]，由循证小组成员基于专业判断，从证据的可行性、临床意义、适宜性及有效性，通过小组讨论以确定证据的推荐级别。成员包括血液净化中心副主任护师3 名、 副主任医师2 名、教学督导1 名、专科护士1 名。 证据推荐级别为2 个级别：A 级为强推荐，B 级为弱推荐。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况 共纳入18 篇文献，其中JBI 循证实践数据库（n=1）、NKF（n=1）、UpToDate（n=1）、CNRDS（n=1）、NICE（n=1）、医脉通（n=2）、PubMed（n=9）、中国知网（n=2）。 纳入文献中有证据总结3 篇[17-19]、临床决策1 篇[20]、专家共识2 篇[21-22]、临床指南2 篇[23-24]和系统评价10 篇[25-34]，见表1。

表1 纳入文献的一般情况

2.2 纳入文献质量评价结果

2.2.1 证据总结的质量评价 共纳入3 篇证据总结[17-19]，除1 篇文献[19]的领域2（方法）有2 个问题判定为“不完全是”以外，其余均判定为“是”，4 篇文献总体质量评价结果均为“纳入”。

2.2.2 临床决策的质量评价 纳入1 篇临床决策[20]，默认为高质量证据。

2.2.3 专家共识的质量评价 纳入2 篇专家共识[21-22]的制定过程严谨、内容清晰，6 个条目的评价结果均为“是”，整体质量高。

2.2.4 指南的质量评价 纳入2 篇指南[23-24]，按照AGREE Ⅱ评分，领域1（范围和目的）得分分别为100%和72.2%、领域2（参与人员）得分分别为61.1%和22.2%、领域3（严谨性）得分分别为79.2%和60.4%、领域4（清晰性）得分分别为94.4%和55.6%、领域5（应用性）得分分别为66.7%和60.4%、领域6（独立性）得分均为100%。 第1 篇指南[23]的6 个领域评分均＞60%，为A 级；另一篇指南[24]有4 个领域的评分＞60%，为B 级。两项指南总体评价均为“推荐使用”。

2.2.5 系统评价的质量评价 共纳入10 篇系统评价[25-34]，总体评价均为“纳入”。 其中，Tsujimoto 等[25]、Peng 等[30]和Liu 等[33]的研究条目7（提取资料时是否采用一定的措施减少误差）评价为“不清楚”，Li 等[26]和Liu 等[33]的研究条目11（对今后进一步研究的特定方向是否提出恰当建议）评价为“否”，Chang 等[27]的研究条目10（是否在报道数据的支持下对政策和/或实践提出推荐意见） 评价为 “否”，Zhang 等[29]和Brain 等[31]的研究条目9（是否对可能的发表偏倚进行评估）评价为“否”；其他条目评价均为“是”。

2.3 最佳证据总结 本研究围绕RCA-CRRT 的应用及管理这一主题，系统地检索、提取和整合证据，最终从适用范围、方案制定、参数设置、过程监测、导管维护和质量控制6 个方面进行了总结，形成了40条最佳证据，见表2。

表2 局部枸橼酸抗凝在连续肾脏替代治疗中的应用及管理的最佳证据总结

3 讨论

3.1 适用范围 证据1~6 描述了RCA 的适应证。研究表明，RCA 适用于有高危出血倾向的患者，且不影响机体凝血功能， 在延长体外循环回路使用寿命、降低出血风险方面发挥积极的作用[27]。RCA 在肝衰竭患者中的应用受到一定限制， 要求患者转氨酶不超过1 000 U/L。 枸橼酸盐主要经肝脏代谢，在肝衰竭的情况下， 机体对枸橼酸盐的清除率会降低约50%[35]。 1 项系统评价[29]指出，对于肝衰竭行CRRT的患者，如若不采取任何抗凝，滤器的使用寿命仅为7.4~12 h，而采用RCA 方式，滤器的使用寿命中位时间达55.9 h， 且没有增加枸橼酸蓄积风险。 虽然RCA 对于肝衰竭患者是安全且有效的，但仍有12%的可能性发生枸橼酸蓄积， 提示肝衰竭患者若要选择RCA，要求治疗过程中要密切监测血清总钙/离子钙的水平， 并及时调整CRRT 治疗处方和枸橼酸剂量，尽可能地避免枸橼酸蓄积。

3.2 方案制定 证据7~12 描述了RCA-CRRT 的治疗方案，重点指出枸橼酸盐的选择。 枸橼酸盐有2种制剂，一种是作为保存血液制品的ACD-A 溶液，由于其内含葡萄糖，有发生血糖升高的风险；另一种是枸橼酸三钠（trisodium citrate, TSC）溶液，目前多推荐采用4%浓度的TSC 作为RCA 的抗凝剂[36]。

3.3 参数设置 证据13~23 描述了治疗参数设置要求，重点是枸橼酸盐的输注方式。根据置换液成分是否含钙， 可以将4% TSC 的输注方式分为单侧和分段式RCA。 为了减少枸橼酸盐的消耗，建议使用无钙置换液[17，24]，将4% TSC 从体外循环的起始端泵入，泵速为血流速度的1.3 倍，保证有效的抗凝，另外需要在静脉端泵入10%葡萄糖酸钙，其初始速度设为4%TSC 泵速的6.1%， 以维持患者体内凝血功能正常[23]。也可使用含钙置换液进行简化的RCA，不需要静脉泵入钙剂；4% TSC 的输注采用分段式，分别从管路起始端和静脉壶泵入，使得静脉壶中的钙离子也能与枸橼酸进行螯合，以降低静脉壶堵塞率。

3.4 过程监测 证据24~33 描述了治疗过程中的电解质水平和压力监测。 无论采用含钙或无钙置换液，治疗过程中均需要严密的监测、及时调整，一方面， 要控制滤器后Ca2+浓度在0.25~0.40 mmol/L，否则抗凝效果不佳；另一方面，要控制体内Ca2+浓度在1.10~1.30 mmol/L，以避免低钙血症的发生、降低出血风险[23]。 此外，若总钙/游离钙（TCa/iCa）>2.5，提示机体可能存在枸橼酸盐的蓄积， 可通过减少枸橼酸盐输注、补充钙剂或停用RCA 来缓解[24]。

3.5 导管维护 证据34~36 描述了血液净化专用中心静脉导管的维护要求。 双腔导管出口压力（access outflow pressure, AOP）是由血液泵持续转动对中心静脉导管出口端所产生的持续负压，当AOP＜-200 mmHg 时， 即被定义为导管出口端功能不良（access outflow dysfunction, AOD）。 有研究[37]指出，AOD 事件是血液净化体外循环生存时间的独立危险因素，推荐上机前评估血液净化导管的通畅性；治疗过程中，若频繁发生AOD 事件，应调整双腔导管出口端状态来保证引血通畅， 而不是单纯增加抗凝剂的用量。 下机后，回抽导管内的血液、排除导管内凝血，以及采用枸橼酸钠注射液进行封管，均是保持导管通畅性的具体措施[22]。

3.6 质量控制 证据37~40 描述了RCA-CRRT 的质量控制策略，强调通过对医护人员的教育和培训，以及开展质量指标监测，促进持续质量提升。

4 结论

本研究汇总了关于RCA-CRRT 的最佳证据，由于不同出血风险的患者在病情严重程度、水肿情况、出入量平衡、基础疾病等方面不尽相同，临床人员在证据应用过程中还需要结合具体情境， 多维度考虑为患者制定最佳的护理方案。另外，本证据总结并未找到关于血流量设定的最佳证据， 期待高质量的研究加以明确。 今后的研究方向建议在具体的临床情境下，开展最佳证据的转化及临床实践，尽可能延迟体外循环管路及滤器的使用寿命， 降低非计划下机发生率，促进患者临床转归，提高护理质量。