陈燕，张雨婷，何雨谣，李欢骏，冯锦红

徐州医科大学附属医院肾内科，江苏徐州 221002

狼疮肾炎是自身免疫性疾病系统性红斑狼疮最常见和最严重的临床表现，40%～60%的系统性红斑狼疮患者起病初即合并狼疮肾炎，且10%～30%的狼疮肾炎患者会进展为终末期肾病［1-2］。系统性红斑狼疮致病原因较为复杂，B 淋巴细胞过度活化及增殖是致病的关键环节，其中B 淋巴细胞刺激因子（BLys）和增殖诱导配体（APRIL）发挥核心作用［3-4］。因此，针对B 淋巴细胞的靶向治疗是改善狼疮肾炎预后的重要方向。根据《2021 年改善全球肾脏病预后组织指南》［5］及《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》［6］，临床治疗狼疮肾炎的标准方案是激素联合免疫抑制剂，常用的免疫抑制剂有羟氯喹、环磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤等，然而标准治疗方案对狼疮肾炎的完全缓解率仅为20%～30%，无法有效遏制疾病的进展［2］。近年来，随着对狼疮肾炎发病机制和遗传基础的不断深入研究，生物制剂作为一种更精准、毒性更小的治疗药物越来越多地用于狼疮肾炎的治疗中，并在系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的多项临床试验中显示出积极的有效性［7］。目前，国内批准靶向B淋巴细胞治疗的生物制剂有贝利尤单抗及泰它西普两种。贝利尤单抗是首个作用于BLys 的抑制剂，其通过靶向结合BLys，抑制B 淋巴细胞活性［8］。泰它西普是首个作用于APRIL+BLys的双靶点生物制剂，能够同时阻滞BLys 与跨膜蛋白活化物（TACI）结合，多阶段抑制B 淋巴细胞分化与存活［9］。贝利尤单抗及泰它西普均可用于在标准治疗后仍有高疾病活动的活动性系统性红斑狼疮患者［10］。本研究拟通过回顾性、真实世界临床研究，探讨贝利尤单抗和泰它西普作为狼疮肾炎新型生物靶向药的临床疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经徐州医科大学附属医院伦理委员批准（XYFY2023-KL300），收集2021 年3 月—2023 年6 月本院收治的狼疮肾炎患者为研究对象。纳入标准：符合美国风湿学会1997 年修订的系统性红斑狼疮标准且符合《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》诊断标准［2］；系统性红斑狼疮疾病活动度（SLEDAI）评分≥10分［11］；签署知情同意书。排除标准：伴严重的重要脏器功能不全或恶性肿瘤；合并类风湿关节炎、干燥综合征、血管炎等风湿性疾病；妊娠期及哺乳期妇女；接受其他B淋巴细胞靶向药物治疗。共收集符合上述标准的狼疮肾炎患者106 例，根据治疗方案不同分为标准方案组（A 组）40 例、贝利尤单抗+标准方案组（B 组）40 例、泰它西普+标准方案组（C组）26例。A组男12例、女28例，年龄（33.98 ±10.81）岁，病程27.50（9.25，63.50）个月，SLEDAI评分（20.50 ± 0.88）分，行肾脏穿刺活检26例，肾脏病理类型为Ⅲ型局灶性增殖性狼疮肾炎7 例、Ⅳ型弥漫增殖性狼疮肾炎8 例、Ⅲ型局灶性增殖性狼疮肾炎伴有Ⅴ型膜性狼疮性肾炎7 例、Ⅳ型弥漫增殖性狼疮肾炎伴有Ⅴ型膜性狼疮性肾炎4 例；B 组男11 例、女29 例，年龄（33.58 ± 10.36）岁，病程26.00（11.25，53.75）个月，SLEDAI 评分（21.53 ± 0.68）分，行肾脏穿刺活检27 例，肾脏病理类型为Ⅲ型局灶性增殖性狼疮肾炎10例、Ⅳ型弥漫增殖性狼疮肾炎9 例、Ⅲ型局灶性增殖性狼疮肾炎伴有Ⅴ型膜性狼疮性肾炎4 例、Ⅳ型弥漫增殖性狼疮肾炎伴有Ⅴ型膜性狼疮性肾炎4 例；C 组男7 例、女19 例，年龄（30.96 ± 9.44）岁，病程29.5（8.00，50.50）个月，SLEDAI 评分（20.12 ± 0.65）分，行肾脏穿刺活检15 例，肾脏病理类型为Ⅲ型局灶性增殖性狼疮肾炎5 例、Ⅳ型弥漫增殖性狼疮肾炎6 例、Ⅲ型局灶性增殖性狼疮肾炎伴有Ⅴ型膜性狼疮性肾炎2 例、Ⅳ型弥漫增殖性狼疮肾炎伴有Ⅴ型膜性狼疮性肾炎2 例。各组性别、年龄、病程、SLEDAI 评分、肾脏病理类型具有可比性（P均＞0.05）。

1.2 治疗方法 三组均给予激素及传统免疫抑制剂进行标准方案治疗，使用的免疫抑制剂包括羟氯喹、霉酚酸酯、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、他克莫司、环孢素、硫唑嘌呤等，具体治疗方案由临床医生根据患者病情决定，参考《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》及《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》［2，6］。A组患者仅使用标准方案治疗；B组患者在标准方案治疗基础上联合贝利尤单抗（生产厂家GlaxoSmith-Kline Manufacturing S. P. A.，注册证号S20190033，规格为每支400 mg）治疗，方案为每次10 mg/kg，前3 次每2周1次，随后每月1次，静脉滴注；C组患者在标准治疗方案基础上联合泰它西普（生产厂家荣昌生物制药股份有限公司，国药准字S20210008，规格每支80 mg）治疗，治疗方案为每次160 mg，每周1次，皮下注射。三组的治疗时间均为12个月。

1.3 疗效及安全性评价方法 ①临床疗效：治疗12 个月后，参照尹飞挺等［12］研究评估患者临床疗效。完全缓解为24 h 尿蛋白定量＜0.3 g，无管型尿及白细胞尿，血清白蛋白＞35.0 g/L，血清肌酐正常或上升不超过基线值的15%；部分缓解为24 h 尿蛋白定量0.3～＜3.0 g，尿蛋白较基线值恢复幅度超过50%，血清白蛋白0.3～≤35 g/L，肾功能维持不变；无效为24 h尿蛋白定量不变或≥3.0 g，血清白蛋白＜0.3 g/L，血肌酐升高≥50 µmol/L或上升超过基线值的15%。以（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%计算总有效率。②肾功能指标：于治疗前后抽取患者肘静脉血，检测肾功能指标24 h 尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮。③免疫功能指标：于治疗前后抽取患者肘静脉血，检测免疫功能指标总B 淋巴细胞比例、补体C3、补体C4及免疫球蛋白IgG、IgA、IgM。④不良反应：治疗期间记录患者不良反应发生情况，包括肝功能损害、胃肠道反应、感染和月经紊乱，计算不良反应发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。计量资料使用K-S 法进行正态性检验，符合正态分布的以表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用F检验，进一步两两比较采用LSD 检验，组内重复数据比较行重复检测方差分析；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用两样本秩和检验（Wilcoxon Mann-Whitney 秩和检验），多组间比较采用多样本秩和检验（K-W-H 检验），进一步两两比较采用Bonferroni 法。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2或Fisher 精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床疗效比较 A 组完全缓解13 例、部分缓解14 例、无效13 例，总有效率67.5%；B 组完全缓解21 例、部分缓解15 例、无效4 例，总有效率93.3%；C 组完全缓解20 例、部分缓解17 例、无效3 例，总有效率92.5%。B 组、C 组总有效率均高于A 组（P均＜0.05），B 组与C 组总有效率比较差异无统计学意义。

2.2 各组治疗前后肾功能指标比较 治疗前各组24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮水平比较差异无统计学意义；治疗后各组24 h 尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮水平均低于治疗前，且B 组、C 组各肾功能指标均低于A 组（P均＜0.05），B 组与C 组各肾功能指标水平比较差异无统计学意义。见表1。

表1 各组治疗前后24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮水平比较［/M（P25，P75）］

表1 各组治疗前后24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮水平比较［/M（P25，P75）］

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与A组治疗后比较，#P＜0.05。

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2.3 各组治疗前后免疫功能指标比较 治疗前各组总B 淋巴细胞比例、补体C3、补体C4、IgG、IgA、IgM比较差异无统计学意义；治疗后各组总B 淋巴细胞比例、补体C3、补体C4均高于治疗前，IgG、IgA、IgM均低于治疗前，且B组、C组总B淋巴细胞比例、补体C3、补体C4均高于A 组，IgG、IgA、IgM 均低于A 组（P均＜0.05）；B 组与C 组各免疫功能指标比较差异均无统计学意义。见表2。

表2 各组治疗前后总B淋巴细胞比例、补体C3、补体C4、IgG、IgA、IgM比较［/M（P25，P75）］

表2 各组治疗前后总B淋巴细胞比例、补体C3、补体C4、IgG、IgA、IgM比较［/M（P25，P75）］

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与A组治疗后比较，#P＜0.05。

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2.4 各组不良反应比较 A 组出现肝功能损害2 例、胃肠道反应1例、感染1例、月经紊乱0例，不良反应发生率10.00%；B组出现肝功能损害1例、胃肠道反应2例、感染1例、月经紊乱1例，不良反应发生率12.50%；C 组出现肝功能损害2 例、胃肠道反应0 例、感染1 例、月经紊乱0 例，不良反应发生率11.50%；三组不良反应发生率比较差异均无统计学意义。

3 讨论

狼疮肾炎是系统性红斑狼疮累及肾脏引起的免疫损伤性疾病，发病机制复杂，包括免疫复合物沉积、补体系统激活、免疫细胞及细胞因子异常等多种机制。狼疮肾炎发病的直接原因是患者免疫功能异常，B 淋巴细胞异常增殖活化，分泌大量致病性自身抗体并与肾脏中相应受体结合，形成免疫复合物在肾脏沉积，进而引起炎症反应，造成组织和器官损害［13］。狼疮肾炎发生发展的核心环节是B淋巴细胞的增殖活化，因此B 淋巴细胞靶向疗法成为了狼疮肾炎的重要治疗策略，其主要治疗机制为通过抑制各种免疫学通路，实现对过度增殖和激活的自身免疫性B淋巴细胞的耗竭和抑制。目前在我国已进入临床应用的新药贝利尤单抗和泰它西普均为靶向B 淋巴细胞的生物制剂。贝利尤单抗是首个被批准用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的生物制剂，2019年欧洲抗风湿病联盟的狼疮肾炎管理指南中推荐可在标准治疗上加用贝利尤单抗治疗。雍素云等［14］研究综合评价了贝利尤单抗在系统性红斑狼疮/狼疮肾炎中使用的安全性、有效性及经济性，认为其在临床中的应用较为成熟。泰它西普作为通过抑制B淋巴细胞生长因子与B 淋巴细胞结合，而抑制B 淋巴细胞存活的生物制剂，是全球惟一获批的治疗系统性红斑狼疮的双靶点生物制剂，其双阻断作用可能比贝利尤单抗单独阻断BLyS更有效，在狼疮肾炎的治疗中有良好的应用前景。

本研究结果显示，B、C 组临床疗效高于A 组，提示泰它西普、贝利尤单抗联合标准方案治疗狼疮肾炎均有助于提高狼疮肾炎的缓解率，且贝利尤单抗联合标准治疗的临床疗效不亚于泰它西普。贝利尤单抗作为针对BlyS 的特异性单克隆抗体，可通过选择性高亲和力结合BLyS，阻断BLyS 与受体结合，抑制B 淋巴细胞的增殖、分化、存活和抗体分泌功能，从而有效改善狼疮肾炎患者的临床症状，提高临床治疗效果［15］。高月等［16］在贝利尤单抗治疗狼疮肾炎疗效及安全性的Meta 分析中发现，贝利尤单抗有助于提高狼疮肾炎的缓解率，与本研究结论一致。泰它西普是由TACI 蛋白基因片段和人源性IgG 蛋白的可结晶片段重组的融合蛋白生物制剂，可同时阻断BlyS 及APRIL 与TACI 的结合而抑制幼稚B 淋巴细胞成熟和效应B 淋巴细胞存活，发挥治疗狼疮肾炎的作用［17］。同为B 淋巴细胞耗竭剂，泰它西普在本次研究中显示出了与贝利尤单抗相似的缓解狼疮肾炎的能力，与林千祺等［18］研究结论一致，提示泰它西普同样有助于提高狼疮肾炎的缓解率。

本研究亦发现，各组24 h 尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮指标较治疗前均有改善，且B 组、C 组改善程度优于A 组，提示两种联合治疗方案均能降低尿蛋白，改善患者肾功能，且效果优于标准治疗方案。ROVIN 等［19］对BLISS-狼疮肾炎临床随机对照试验（NCT01639339）进行二次分析，发现贝利尤单抗联合标准治疗能够显著降低狼疮肾炎患者肾炎的发生率及表皮生长因子受体降低的风险，与本研究结果一致。此外，本研究结果显示，治疗后三组免疫功能指标与治疗前比较均明显改善，且B 组、C 组改善程度优于A组，提示泰它西普、贝利尤单抗联合治疗方案改善免疫效果较好，且两组药物作用相当。分析原因，可能是由于贝利尤单抗和泰它西普均能抑制B 淋巴细胞的存活及分化，减少致病性抗体及免疫复合物生成，抑制进一步的炎症级联反应与免疫反应，从而有效控制靶器官的免疫炎症损伤，使得免疫功能指标得到改善［20］。本研究结果与林千祺等［18］、柯琳等［21］研究结果类似，提示贝利尤单抗和泰它西普联合标准治疗方案均能有效改善患者肾功能和免疫功能。此外，本研究各组治疗的安全性进行观察，发现三组患者在治疗过程中均出现少量的肝功能损害、胃肠道反应、感染和月经紊乱，患者在对症及抗感染治疗后均得到有效缓解，三组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示泰它西普联合标准治疗方案及贝利尤单抗联合标准治疗方案在治疗狼疮肾炎过程中是安全可靠的。

综上所述，泰它西普、贝利尤单抗联合标准方案治疗狼疮肾炎均可提高临床疗效且安全性较高，其机制可能与改善肾功能、调节免疫反应有关，两种药物均可作为行标准治疗效果不佳的狼疮肾炎患者的补充治疗方案。但由于本研究样本量较少且为单中心回顾性研究，尚存在一定局限性，有待未来进一步多中心、大样本的研究证实以上结论，以更好地指导临床治疗。