张榆铃，白碧慧，孙兰，陈余思，张勇

1 攀枝花学院附属医院呼吸与危重症医学科，四川攀枝花 617000；2 攀枝花学院附属医院呼吸科

支气管哮喘为临床常见慢性呼吸系统疾病，其发生与可逆性气流受限、呼吸道炎症等有关，易反复发作［1-2］。重度支气管哮喘急性发作（AASA）患者表现胸闷、咳嗽、喘息、呼吸困难等症状，若未得到及时治疗可并发呼吸衰竭、肺心病等，危及患者生命安全［3］。针对AASA 患者，西医在临床中多通过吸氧、化痰、解痉等方式缓解症状，促使患者病情改善。氨茶碱为常用的AASA 治疗药物，可松弛呼吸道平滑肌，改善呼吸状态，但临床应用显示整体效果欠佳［4］。随着中医药的发展，其在支气管哮喘治疗中的应用逐渐受到临床关注，在常规西药治疗基础上辅以中医药治疗为现阶段支气管哮喘治疗的常用方式［5］。止嗽立效丸为中成药，由麻黄、石膏、苦杏仁、葶苈子、甘草、罂粟壳、莱菔子等药物组成，具有止咳、祛痰、定喘等效果，因此其可能对AASA 的治疗具有积极意义，但临床尚缺乏相关研究报道。基于此，本研究观察了止嗽立效丸联合氨茶碱注射液治疗AASA 的临床疗效，以期为AASA的临床用药提供更多选择。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经攀枝花学院附属医院伦理委员会批准（20181217095），选取2019 年6 月—2021 年12 月我院收治的AASA 患者为研究对象。纳入标准：符合《支气管哮喘急性发作评估及处理中国专家共识》［6］中AASA 的诊断标准；符合《中西医结合内科学》［7］肺热壅盛证的诊断标准，症见胸闷、咳嗽、喘息、哮鸣音等；急性发作期；依从性良好，可配合相应治疗及检查；近期无相关治疗史；各项基本生命体征稳定；临床资料完整；对研究内容知情并签署书面知情同意书。排除标准：合并重要脏器（心、肝、肾等）功能障碍；合并其他呼吸系统疾病；妊娠或哺乳期女性；合并急性感染性疾病；支气管结构异常；伴有自身免疫、内分泌系统疾病；合并恶性肿瘤；对本研究所用治疗方案存在使用禁忌证。共收集符合上述条件的AASA 患者90 例，按随机数字表法分为常规组和联合组各45 例。常规组男26 例、女19 例，年龄（47.25 ± 6.29）岁，BMI（22.81 ± 1.52）kg/m²，支气管哮喘病程（5.43 ± 1.36）年，急性发作病程（2.01 ±0.45）d，有吸烟史27 例、无吸烟史18 例；联合组男24例、女21例，年龄（48.62 ± 6.01）岁，BMI（22.62 ±1.47）kg/m²，支气管哮喘病程（5.57 ± 1.27）年，急性发作病程（1.92 ± 0.41）d，有吸烟史29例、无吸烟史16例。两组性别、年龄、支气管哮喘病程、急性发作病程、吸烟史比较均无统计学差异（P均＞0.05），具有可比性。

1. 2 治疗方法 两组均予以呼吸机辅助呼吸、解痉、补液、控制感染、纠正酸中毒、维持水电解质平衡、祛痰及全身糖皮质激素治疗等常规基础治疗。常规组采用氨茶碱注射液治疗，将氨茶碱注射液（安徽城市药业股份有限公司，国药准字H34022982）0.5 g 溶于250 mL 氯化钠溶液中进行静脉滴注，每天1次。联合组采用止嗽立效丸联合氨茶碱注射液治疗，即在常规组治疗的基础上，口服止嗽立效丸（山西华康药业股份有限公司，国药准字Z14021330）6 mg，每天2次。

1.3 疗效评价方法 ①临床疗效：依照《中药新药临床研究指导原则》［8］评估临床疗效。咳嗽、喘息、胸闷等症状完全消失，肺功能基本正常为疾病控制；症状明显改善，肺功能显著好转为显效；症状减轻，肺功能有改善为有效；与上述标准不符为无效。总有效率=（疾病控制+显效+有效）例数/总例数×100%。②中医证候积分：于治疗前、治疗3 d后评估两组中医证候积分，包括胸闷、咳嗽、喘息、哮鸣音，按症状程度无、轻、中、重依次计0、1、2、3分，计算各项总积分。③肺功能指标：采用肺功能测量仪（比利时麦迪）检测两组治疗前、治疗3 d后肺功能指标，包括第1 秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、晨间最大呼气峰值流速（PEFam）、晚间最大呼气峰值流速（PEFpm）。④气流受限指标：采用肺功能测量仪检测两组患者治疗前、治疗3 d 后气流受限指标，包括气道远端阻力、中远端阻力、总阻力水平。⑤血清炎症因子：于治疗前、治疗3 d 后在患者空腹状态下抽取3 mL 肘静脉血，3 500 r/min、半径8 cm 离心15 min，取上清，采用ELISA 法（试剂盒购自山海酶联生物公司）测血清炎症因子白细胞介素4（IL-4）、信号转导和转录激活因子6（STAT6）。⑥不良反应：观察并记录两组患者治疗过程中出现的不良反应，包括皮疹、食欲不振、恶心呕吐、咽部不适、头晕，计算不良反应发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov 及Bartlett 进行正态性、方差齐性检验，符合正态分布且方差齐性的计量资料以表示，重复测量数据采用重复测量方差分析，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 常规组疾病控制12 例、显效11 例、有效12 例、无效10 例，总有效率77.78%；联合组疾病控制17 例、显效12 例、有效13例、无效3 例，总有效率93.33%；联合组总有效率高于常规组（P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 两组治疗前中医证候积分比较差异均无统计学意义；治疗3 d后中医证候积分均较治疗前降低，且联合组低于常规组（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，）

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与常规组同时点比较，#P＜0.05。

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2.3 两组治疗前后肺功能指标比较 两组治疗前各肺功能指标比较差异均无统计学意义；治疗3 d后FEV1、FVC、PEFam、PEFpm 均高于治疗前，且联合组各肺功能指标均高于常规组（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后肺功能指标比较（）

表2 两组治疗前后肺功能指标比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与常规组同时点比较，#P＜0.05。

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2.4 两组治疗前后气流受限指标比较 两组治疗前各气流受限指标比较差异均无统计学意义；治疗3 d 后气道远端阻力、中远端阻力、总阻力均低于治疗前，且联合组各气流受限指标均低于常规组（P均＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后气流受限指标比较［cmH2O/（L·s），］

表3 两组治疗前后气流受限指标比较［cmH2O/（L·s），］

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与常规组同时点比较，#P＜0.05。

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2.5 两组治疗前后血清炎症因子水平比较 两组治疗前血清炎症因子水平比较差异均无统计学意义；治疗3 d 后血清IL-4、STAT6 水平均低于治疗前，且联合组血清炎症因子水平均低于常规组（P均＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较（ng/L，）

表4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较（ng/L，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与常规组同时点比较，#P＜0.05。

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2.6 两组不良反应发生率比较 常规组治疗期间发生皮疹1例、食欲不振0例、恶心呕吐1例、咽部不适1例、头晕1例，联合组治疗期间发生皮疹2例、食欲不振1例、恶心呕吐1例、咽部不适0例、头晕2例；两组不良反应发生率比较无统计学差异（P均＞0.05）。

3 讨论

支气管哮喘是与多种细胞因子及炎症细胞有关的气道高反应疾病，其机制复杂，重度急性患者症状明显加重，是造成支气管哮喘患者死亡的主要原因［9］。目前临床尚无根治AASA 的方案，主要通过对症治疗改善肺通气状态。

氨茶碱为AASA 的常用治疗药物，属于支气管扩张剂，可松弛痉挛支气管平滑肌，改善支气管通气状态，同时可促使肺表面活性物质产生，发挥肺保护作用［10］。此外，氨茶碱还可提升膈肌收缩力，增加局部氧供，改善呼吸功能，在减轻AASA 患者症状方面疗效确切［11］。然而，患者长期服用氨茶碱不良反应较多，易产生药物依赖甚至耐药，从而影响临床治疗效果，因此需要寻找更为有效的治疗方案来提升疗效。有研究指出，在常规西医治疗AASA 的基础上加以中药治疗，对提高疗效、减轻患者症状具有积极意义［12］。

止嗽立效丸是一种中成药，由麻黄、苦杏仁、葶苈子、莱菔子、石膏、甘草、罂粟壳等多种中药组成。陈魁敏等［13］研究指出，止嗽立效丸具有调节机体免疫、抗炎等作用，因此可用于哮喘的治疗。基于此，本研究在氨茶碱的基础上加用止嗽立效丸治疗，发现两药联用的联合组治疗总有效率高于仅使用氨茶碱的常规组，治疗3 d后联合组中医症状积分低于常规组，FEV1、FVC、PEFam、PEFpm 等肺功能指标高于常规组，提示止嗽立效丸联合氨茶碱注射液治疗AASA 患者效果较好，可有效促使患者症状改善并提高肺功能。止嗽立效丸中麻黄性温，味辛、微苦，可宣畅肺气、解表发汗；石膏性大寒，味甘、辛，可止渴除烦、泻火清热；苦杏仁性微温，味苦，可宣降肺气、平喘止咳，同麻黄联用相辅相成，止咳平喘作用更佳；葶苈子性寒，味辛、苦，可破坚逐邪、平喘祛痰、行水泻肺；甘草性平，味甘，可祛痰止咳、清热解毒、调和诸药；莱菔子性平，味辛、甘，可降气化痰；罂粟壳性平，味酸，可敛肺止咳；诸药合用能止咳平喘、降气化痰。药理研究显示，麻黄中的挥发油、麻黄碱、伪麻黄碱等具有抗炎、抗变态反应作用，可促使支气管平滑肌松弛，缓解支气管痉挛状态，进而改善患者通气状态；同时可抑制炎症介质释放，减轻气道炎症，促使患者症状改善［14］；石膏可降低平滑肌兴奋性，改善支气管痉挛状态［15］；苦杏仁中苦杏仁苷可产生少量氢氰酸、苯甲醛，抑制氯化钡、组胺、乙酰胆碱等，进而降低气管平滑肌兴奋性，改善患者喘息症状，还可增加肺表面活性物质合成，发挥肺保护作用［16］；罂粟壳能抑制组胺释放，预防支气管痉挛［17］；葶苈子、莱菔子可抑制支气管收缩［18-19］；甘草中甘草次酸能减轻5-羟色胺等引发的支气管痉挛，甘草甜素可改善毛细血管通透性、减轻气道炎症以发挥抗炎作用［20］。因此，在常规西药治疗的基础上辅以止嗽立效丸能进一步提升疗效。此外，采用止嗽立效丸治疗并未明显增加药物不良反应，提示止嗽立效丸用药安全性良好。

气流受限是支气管哮喘的主要特征，支气管哮喘发作时气道阻力持续升高，影响肺部通气，发生气道重构，从而导致患者病情加重［21］。因此，降低气道阻力对于AASA 的治疗十分重要。本研究结果显示，治疗3 d后联合组气道远端阻力、中远端阻力、总阻力低于常规组，提示加用止嗽立效丸可减轻气道阻力，这可能是联合组疗效显著的原因之一。另有研究认为，Th1/Th2 失衡、Th2 亢进为哮喘发生的重要基础机制，其中IL-4 为诱导Th2 细胞分化的关键因子，也是Th2 细胞特征性细胞因子。STAT6 为DNA 结合蛋白，具有转录因子、信号传递等多重作用，为Th2 细胞特异性转录因子，可介导气道炎症。因此，IL-4/STAT6 信号通路在气道变应性炎症的发生发展中具有枢纽作用［22］。本研究发现，治疗3 d后联合组血清IL-4、STAT6 水平低于常规组，由此推测止嗽立效丸可能通过抑制血清IL-4、STAT6 水平减轻气道炎症，降低气道阻力，进而缓解临床症状。但本研究尚未针对其具体作用机制进行分析，可作后续研究重点。

综上所述，止嗽立效丸与氨茶碱注射液联合使用治疗AASA 效果显著，能够提高患者肺功能，减轻气道阻力及炎症反应，且不增加患者不良反应，是一种安全有效的治疗方式。但本研究纳入患者数量较少，后续可扩大样本数量，结合基础实验分析其具体作用机制。