罗汉球，古伟强，曾子坤，谢振威

东莞市人民医院儿科，广东东莞 523000

支气管哮喘（BA）是儿童常见的慢性炎症疾病之一，与成人BA 具有同样的病理生理基础，但由于儿童正处于生长发育阶段，其病情变化有自身的特点，若得不到有效的控制可严重影响儿童肺功能，甚至病情持续发展为成人BA［1］。慢性气道炎症是BA病理生理学的核心，可导致气道功能障碍和不可逆的气道壁重塑［2-3］。因此，控制气道炎症、抑制气道重塑、减少再发病次数是BA 患儿的重要治疗目标。了解影响BA 病情发展的相关因素，对于治疗方案的制定及病情的控制有重要作用。目前已有研究发现，成纤维细胞生长因子2（FGF-2）可能参与了BA的病理发展过程［4］。另有研究表明，脂肪因子网膜素1（omentin-1）在BA 患者外周血中水平降低，推测其可能参与介导BA 的炎症反应及免疫调节［5］。但是目前关于血清omentin-1、FGF-2水平与BA 患儿气道炎症的研究未见相关报道。基于此，本次研究拟探讨血清omentin-1、FGF-2 水平与BA 患儿肺功能、气道炎症及预后的关系，以期进一步了解BA 的发生发展机制，为BA 患儿的临床治疗及预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经东莞市人民医院伦理委员会批准（20191113），选择2019 年12 月—2022 年12 月我院收治的BA 患儿为研究对象。纳入标准：①符合《儿童BA诊断与防治指南（2016年版）》［6］中的BA诊断标准；②年龄6～14 岁；③就诊前1 周内未使用激素、免疫抑制剂等药物；④就诊时为急性发作期；⑤家属签署知情同意书。排除标准：①有变异性BA或其他过敏性疾病史；②4 周内发生过严重感染；③合并炎症性疾病、恶性血液系统疾病、免疫系统疾病、肿瘤或先天性疾病；④不能配合完成研究。共收集符合上述标准的BA 患儿110 例作为BA 组，另选取同期体检的健康儿童100 例作为对照组。BA组男61 例、女49 例，年龄（10.26 ± 2.45）岁；对照组男56 例、女44 例，年龄（10.50 ± 2.50）岁。两组性别、年龄具有可比性（P均＞0.05）。

1.2 血清omentin-1、FGF-2 检测方法 采用ELISA法。BA组于治疗前，对照组于体检时采集外周静脉血3 mL，1 500 r/min 离心15 min，取上清液保存于-80 ℃冰箱中。采用酶ELISA 试剂盒（江西江蓝纯生物试剂有限公司、艾美捷科技有限公司）检测血清omentin-1、FGF-2，所有操作严格按照相关试剂盒说明书进行。

1.3 肺功能检测方法 BA 组于治疗前，对照组于体检时利用RSFJ600 型肺功能检测仪（成都日升电气有限公司）测定肺功能指标第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC），并计算FEV1/FVC。

1.4 气道炎症指标检测方法 BA 组于治疗前，对照组于体检时抽取5 mL 外周静脉血，利用URIT-2900Plus 型全自动血细胞分析仪（桂林优利特医疗电子有限公司）按照说明书进行操作，检测嗜酸性粒细胞（EOS）计数。采用SV-02E 型纳库伦一氧化氮分析仪（无锡尚沃生物科技有限公司）检测呼出气一氧化氮（FeNO）水平，所有检测由专业技术人员按标准规范操作。

1.5 预后随访方法 治疗1周结束后开始随访3个月，采用复查或电话随访方式对BA 患儿进行定期随访，每月随访1 次。依据《儿童BA 诊断与防治指南（2016 年版）》［6］中≥6 岁儿童BA 症状控制水平分级评价患儿预后情况：①日间症状＞2 次/周；②夜间因BA 憋醒；③应急缓解药使用＞2 次/周；④因BA 出现活动受限；不出现上述任何一项评估项目为良好控制，上述评估项目出现1～2 项为部分控制，上述评估项目出现3～4 项为未控制。将未控制判定为预后不良，良好控制与部分控制判定为预后良好［7］。

1.6 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。计量资料采用Shapiro-Wilk 进行正态性检验，呈正态分布的数据以表示，组间两两比较行t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较行χ2检验；采用Pearson线性相关分析BA 患儿血清omentin-1、FGF-2与肺功能指标、气道炎症指标的相关性；Logistic 回归分析BA患儿预后不良的影响因素，绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析各指标对BA 患儿预后不良的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清omentin-1、FGF-2 及肺功能指标、气道炎症指标比较 BA 组血清omentin-1 水平为（271.64 ± 29.61）ng/L，血清FGF-2 水平为（16.19 ±2.65）ng/L，FEV1为（1.65 ± 0.31）L，FVC 为（2.68 ±0.45）L，FEV1/FVC 为61.57% ± 3.87%，EOS 为（0.36 ± 0.06）×109/L，FeNO 水平为（33.23 ± 8.65）ppb（1 ppb=1 × 10-9mol/L）；对照组血清omentin-1水平为（319.65 ± 36.59）ng/L，血清FGF-2 水平为（7.85 ± 1.32）ng/L，FEV1为（2.85 ± 0.33）L，FVC 为（3.29 ± 0.64）L，FEV1/FVC 为86.63% ± 6.65%，EOS 为（0.16 ± 0.03）×109/L，FeNO 水平为（9.12 ±2.49）ppb。BA 组血清omentin-1、FEV1、FVC、FEV1/FVC 低于对照组，FGF-2、FeNO、EOS 高于对照组（P均＜0.05）。

2.2 BA 患儿血清omentin-1、FGF-2 水平与肺功能指标、气道炎症指标的相关性 BA 患儿血清omentin-1 与FEV1、FVC、FEV1/FVC 呈正相关（r分别为0.458、0.435、0.467，P均＜0.05），与EOS、FeNO呈负相关（r分别为-0.515、-0.598，P均＜0.05）。血清FGF-2 与FEV1、FVC、FEV1/FVC 呈负相关（r分别为-0.472、-0.392、-0.495，P均＜0.05），与EOS、FeNO呈正相关（r分别为0.652、0.573，P均＜0.05）。

2.3 BA 患儿预后不良的影响因素 至随访结束，110 例BA 患儿预后良好79 例、预后不良31 例。预后良好的BA患儿中，男42例、女37例，年龄（10.32 ±2.15）岁，血清omentin-1水平为（282.65 ± 30.16）ng/L，血清FGF-2 水平为（14.62 ± 2.75）ng/L，FEV1为（1.81 ± 0.34）L，FVC 为（2.89 ± 0.37）L，FEV1/FVC为62.63% ± 4.12%，EOS 为（0.28 ± 0.03）×109/L，FeNO 水平为（30.01 ± 3.54）ppb；预后不良的BA 患儿中，男19 例、女12 例，年龄（10.12 ± 2.30）岁，血清omentin-1 水平为（243.58 ± 30.62）ng/L，血清FGF-2 水平为（20.19 ± 2.71）ng/L，FEV1为（1.24 ±0.31）L，FVC 为（2.14 ± 0.35）L，FEV1/FVC 为58.86% ± 4.25%，EOS 为（0.56 ± 0.06）×109/L，FeNO 水平为（41.44 ± 9.12）ppb。预后良好的BA患儿血清omentin-1、FEV1、FVC、FEV1/FVC 高于预后不良患儿，血清FGF-2、EOS、FeNO 低于预后不良患儿（P均＜0.05），不同预后结局BA 患儿性别、年龄比较无统计学差异。以BA 患儿预后情况（赋值：预后不良=1、预后良好=0）为因变量，以临床资料比较中差异有统计学意义的指标（赋值：均为连续性变量，原值输入）为自变量建立多因素Logistic 回归模型，回归分析结果显示，血清omentin-1 降低、血清FGF-2 升高是BA 患儿预后不良的危险因素（P均＜0.05）。见表1。

表1 影响BA患儿预后的多因素Logistic回归分析结果

2.4 血清omentin-1、FGF-2 对BA 患儿预后不良的预测效能 ROC分析显示，血清omentin-1、FGF-2单独预测BA 患儿预后不良的曲线下面积（AUC）分别为0.722、0.765；两项指标联合预测BA 患儿预后不良的AUC为0.923。见表2。

表2 血清omentin-1、FGF-2对BA患儿预后不良的预测效能

3 讨论

BA不仅影响儿童的健康及生长发育，降低其生活质量，还会造成一定的社会经济负担，因此提高对BA的治疗效果，做好BA的病情控制，对改善患儿预后至关重要。BA的发病机制较为复杂，与气道高反应性、变态反应及气道炎症密切相关［8］。近年来，学者们在分子生物学层面对BA 的发生机制进行了更深入的研究，发现多种细胞因子参与机体免疫功能的调节，与气道炎症及气道重塑密切相关［9］。有研究发现，FGF-2 是一种免疫调节因子，可调节炎症细胞募集、黏附和细胞功能［10］，而omentin-1 可反映慢性阻塞性肺疾病患者的气道炎症状态［11］。但关于omentin-1、FGF-2 是否可作为BA 患儿病情及预后评估的生物标志物仍有待进一步论证。

本研究发现，BA 组血清omentin-1、FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平低于对照组，FGF-2、EOS、FeNO 水平高于对照组；血清omentin-1 与FVC、FEV1、FEV1/FVC 呈正相关，与EOS、FeNO 呈负相关；血清FGF-2与FVC、FEV1、FEV1/FVC呈负相关，与EOS、FeNO呈正相关。这提示BA 患儿存在血清omentin-1、FGF-2水平异常，其水平变化与BA 患儿肺功能及炎症程度密切相关。omentin-1 是由内脏脂肪组织中血管基质细胞分泌的保护性脂肪细胞因子，也可在气道杯状细胞、间皮细胞及血管细胞中表达，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡及调节内皮功能障碍等作用［12-13］。肺泡巨噬细胞是气道局部炎症的主要使动细胞，可分泌多种细胞因子及炎症介质，参与BA 的气道重塑及气道高反应性［14］。研究发现，omentin-1 能通过磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 通路抑制泡沫巨噬细胞炎症因子的释放与凋亡［15］。另有研究发现，omentin-1 在BA 患者血浆中浓度下降，并能调节BA患者血浆中Th17/Th19比例，参与介导BA的炎症应答和免疫调节，提示血液中omentin-1 的降低与BA的发生发展有关［5］。FGF-2 既往被认为在上皮细胞和间充质细胞发育中发挥重要作用，近期研究发现其不仅参与细胞炎症的调节，还是免疫细胞和气道结构细胞之间的介质，可作为慢性炎症性疾病的治疗靶点［16］。细胞实验发现，FGF-2 处理会显著上调成纤维细胞中炎症基因的表达，增加粒细胞募集和淋巴细胞的驻留，推测FGF-2 可能通过上皮—间质的交流驱动炎症反应和组织重塑，并且在小鼠BA模型中得到了相应的验证［17］。本研究通过Logistic回归分析发现，血清omentin-1 升高是BA 患儿预后不良的保护因素，而血清FGF-2升高是BA患儿预后不良的危险因素，再次验证了血清omentin-1及FGF-2参与了BA 的发生发展，具有作为辅助预测预后的重要价值。

本研究进一步使用ROC 分析血清omentin-1、FGF-2 对BA 患儿预后的预测作用，结果显示二者分别以280.14 ng/L、17.00 ng/L 为截断值时预测BA预后不良的AUC 分别为0.722、0.765，两组联合预测BA预后不良的AUC为0.923，提示血清omentin-1、FGF-2 对BA 患儿的预后有良好的预测效能，联合检测预测的效能更佳。分析其原因可能为，omentin-1作为抗炎因子可减轻机体的过度防御反应和相关免疫损伤，减轻气道炎症反应，进而抑制肺及支气管的结构重塑，其水平的降低提示BA 患者处于炎症反应期，且水平越低提示病情越重，预后更差［18-19］；而FGF-2 可参与调节炎症介质的分泌，其本身参与炎症反应，可与炎症因子协同，加重气道病变［20-21］。因此可通过监测omentin-1、FGF-2水平对BA 患者的病情及预后做出评价。

综上所述，BA 患儿血清omentin-1 水平下降、FGF-2 水平升高，血清omentin-1、FGF-2 水平与BA患儿肺功能、气道炎症及预后关系密切，两项指标联合对BA 患儿预后具有较高的预测价值。本研究的样本量较少，作为观察性研究未进行随机分组，存在一定的局限性，因此外周血omentin-1、FGF-2水平作为BA 预后预测的标志物仍需要进一步进行多中心临床研究验证。