张腾腾，王海燕，张英谦，段晨初，甄立娜，刘新锋

河北省儿童医院呼吸科，石家庄 050000

支气管哮喘作为儿童时期最常见的慢性呼吸道疾病，是一种以慢性气道炎症及气道高反应性为特征的异质性疾病，临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷，患者呼吸道的表现形式及严重程度随时间的变化而变化，并常伴有可逆的呼气气流受限［1］。咳嗽变异性哮喘以咳嗽为主要或惟一表现，是学龄前及学龄期儿童慢性咳嗽的首要原因，占慢性咳嗽患儿的41.95%［2］，有学者提出咳嗽变异性哮喘是仅表现为咳嗽的一种哮喘表型［3］。气道高反应性是指气管及支气管受轻微物理、化学、药物、变应原等刺激后，气道阻力明显增高的现象。环境刺激物、炎症介质等因素使哮喘患儿产生气道高反应性，支气管激发试验是评估气道反应性的常用临床检查［2-4］。本研究以临床首诊为咳嗽变异性哮喘、典型支气管哮喘的患儿为研究对象，对比两者间吸入用氯醋甲胆碱为支气管激发剂的Astograph 法支气管激发试验指标，并分析指标间的相关性及诊断价值，以期为儿童咳嗽变异性哮喘、典型支气管哮喘的鉴别提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经河北省儿童医院医学伦理委员会批准（医研伦审第202333号），回顾性分析2022年9 月—2023 年2 月于我院呼吸科门诊就诊的典型支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘患儿临床资料。纳入标准：①年龄≥6 岁；②典型支气管哮喘患儿符合儿童支气管哮喘诊断标准［1］、咳嗽变异性哮喘患儿符合儿童慢性咳嗽的诊断标准［5］；③肺功能第1秒用力呼气量（FEV1）≥70%；④能配合完成Astograph 法吸入用氯醋甲胆碱支气管激发试验；⑤患儿及其监护人同意并签署知情同意书。排除标准：①对吸入用氯醋甲胆碱有明确的超敏反应；②有不能解释的荨麻疹；③正在使用胆碱酶抑制剂；④近4周内有呼吸道感染；⑤支气管哮喘急性发作期；⑥伴有先天性心脏病、呼吸系统疾病、神经肌肉系统疾病及免疫系统疾病。共收集符合上述标准的典型支气管哮喘患儿59 例（A 组）、咳嗽变异性哮喘患儿60 例（B 组）。A组男39 例、女20 例，年龄9（6，10）岁，身高132.0（119.0，148.0）cm，体质量32.8（23.0，48.0）kg，BMI 17.9（15.4，22.0）kg/m2；B 组男42 例、女18 例，年龄7（6，10）岁，身高127.8（117.1，139.8）cm，体质量27.5（21.2，32.5）kg，BMI 16.3（14.7，18.2）kg/m2。两组性别、年龄、体质量、身高等一般资料比较无统计学差异，具有可比性。

1.2 Astograph 法支气管激发试验检测方法 以吸入用氯醋甲胆碱为支气管激发剂，使用Astograph 气道过敏反应测定仪（日本Chest 公司）进行支气管激发试验的检测。患儿取坐位，头部呈水平位或微上仰，夹住鼻夹，放松情绪；吸人0.9%盐水，记录稳定的基础呼吸阻力；吸人浓度递增的氯醋甲胆碱，并实时监测呼吸阻力，氯醋甲胆碱质量浓度为49～25 000 mg／L，依次倍增，每一浓度吸入1 min，仪器将自动切换，连续测定呼吸阻力。如呼吸阻力升高至基础水平的2倍，或受试者肺部出现哮鸣音、剧烈咳嗽则停止激发，立即吸入支气管扩张剂至气道阻力恢复或接近基础阻力水平；如测定过程中呼吸阻力无明显升高，则吸入最高浓度后结束。此检测方法以脉冲振荡法原理对测试过程中的气道阻力进行实时监测，以尚未吸入到最高浓度即出现呼吸阻力上升至基础阻力2倍，或受试者肺部出现哮鸣音、剧烈咳嗽判断为支气管激发试验阳性。观察指标：基础呼吸阻力（Rrs cont）、基础呼吸传导率（Grs cont）、最小诱发累积剂量或反应阈值（Dmin）、Rrs 升高到基础水平115%所需氯醋甲胆碱的累积剂量（PD15）、传导率下降斜率（SGrs）。

1.3 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。计量资料采用S-W 法进行正态性检验，呈正态分布以表示，组间比较行t检验；非正态分布以M（P25，P75）表示，组间比较行秩和检验；计数资料以n（%）表示，组间比较行χ2检验。采用Spearman 相关检验分析Dmin 与PD15 的相关性，采用受试者工作特征（ROC）曲线评估Dmin、PD15 对典型支气管哮喘及咳嗽变异性哮喘的判断效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间支气管激发试验指标比较 B 组支气管激发试验指标Dmin、PD15 高于A 组，SGrs 低于A组（P均＜0.05），两组Rrs cont、Grs cont 比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 两组间支气管激发试验指标比较［M（P25，P75）］

2.2 Dmin 与PD15 的相关性 Spearman 相关性分析结果显示，Dmin 与PD15 呈正相关（r=0.683，P＜0.05）。

2.3 Dmin、PD15 对典型支气管哮喘及咳嗽变异性哮喘的判断效能 ROC 曲线分析结果显示，Dmin区分典型支气管哮喘与咳嗽变异性哮喘的ROC 曲线下面积（AUC）为0.985（95%CI为0.966～1.000，P＜0.01），对应的最佳临界值为3.41 U，敏感度为98.3%，特异度为93.3%；PD15 区分典型支气管哮喘与咳嗽变异性哮喘的AUC 为0.921（95%CI为0.869～0.973，P＜0.01），对应的最佳临界值为5.86 U，敏感度为86.7%，特异度为86.7%。

3 讨论

哮喘是一种常见的呼吸道疾病，气道慢性炎症、气道高反应性、可逆性气流受限是哮喘的主要病理生理特征。咳嗽变异性哮喘发病机制与典型哮喘类似，是由多种细胞参与的气道慢性炎症［1］。研究表明，咳嗽变异性哮喘是典型哮喘的早期表现，咳嗽为惟一或主要表现，当咳嗽变异性哮喘不受控制时，约30%的患者可发展为典型支气管哮喘［6-7］。

支气管激发试验是一种客观的气道反应性测定方法，有助于哮喘的诊断及鉴别诊断，也是哮喘早期诊断及治疗的重要指标。甲胆碱支气管激发试验具有很高的敏感性，被广泛应用于气道高反应性的测定［8-9］。支气管激发试验分为直接激发试验和间接激发试验，直接激发试验主要是通过组胺、氯醋甲胆碱等作用于支气管平滑肌上各自的特异性受体，直接刺激支气管平滑肌收缩，引起呼吸道狭窄［4］。本研究使用的是以氯醋甲胆碱为激发剂的Astograph法支气管激发试验，该试验与其他常规方法不同，是在潮气呼吸下进行，不受深吸气动作的干扰，通过动态监测气道阻力进行测定。本研究中无患儿出现不良反应，且操作简单，儿童容易配合，缺点为其累积剂量或阈值不易与其他方法的剂量比较。儿童肺功能系列指南［4］中指出，Dmin 可反映气道敏感性，其值越小代表气道对刺激反应的敏感性越高，即气道反应性越高，反之则越低；PD35为Rrs cont升高到基础水平135%所需吸入激发剂的累积剂量，其意义同Dmin；PD15 为Rrs cont 升高到基础水平115%所需吸入激发剂的累积剂量，目前关于PD35的研究较为完善，但对于PD15 的研究相对较少，因此本研究重点关注PD15。LI 等［10］研究显示，PD15 对学龄前儿童气道高反应性具有良好的诊断价值，本研究通过Spearman 相关性检验发现，Dmin 与PD15 存在正相关关系，提示PD15 可用于协助评估气道反应性。SGrs 代表气道反应性，是指单位时间内呼吸传导率下降的幅度，SGrs 值越大，表示气道反应性越高，反之则越低。本研究结果显示，典型支气管哮喘患儿Dmin、PD15 小于咳嗽变异性哮喘患儿，而SGrs 大于咳嗽变异性哮喘患儿，提示典型支气管哮喘患儿气道反应性较咳嗽变异性哮喘患儿高。两组Rrs cont及Grs cont 比较差异无统计学意义，即这两项指标不能评估气道反应性的情况。

Dmin 越小，气道反应性越高［11-12］。ZHANG 等［13］研究发现，Dmin≤3 U 时诊断哮喘的敏感度为60.8%，特异度为82.2%；张恩花等［14］研究发现，以Dmin≤6 U 作为诊断哮喘的阳性标准时的敏感度为71.2%，特异度为74.4%。本研究以吸入用氯醋甲胆碱为激发剂行Astograph 法支气管激发试验，ROC曲线显示，Dmin 区分典型支气管哮喘与咳嗽变异性哮喘Dmin 的最佳临界值为3.41 U，敏感度为98.3%，特异度为93.3%，提示Dmin≤3.41 U 可作为鉴别典型支气管哮喘及咳嗽变异性哮喘的临界值。本研究还发现，PD15区分典型支气管哮喘与咳嗽变异性哮喘的最佳临界值为5.86 U，敏感度为86.7%，特异度为86.7%，提示PD15≤5.86 U 可作为协助鉴别典型支气管哮喘及咳嗽变异性哮喘的临界值。

综上所述，本研究通过对咳嗽变异性哮喘及典型支气管哮喘患儿吸入用氯醋甲胆碱Astograph 法支气管激发试验的数据进行分析，发现典型支气管哮喘较咳嗽变异性哮喘的气道高反应性更强，Dmin≤3.41 U、PD15≤5.86 U 可作为鉴别典型支气管哮喘及咳嗽变异性哮喘的临界值。本研究具有一定的创新性，但由于样本量较少，且为单中心回顾性研究，可能会导致一定的偏差，因此仍需要大量样本进一步验证本研究结论。