SMPD4基因相关NEDMABA患儿1例

2024-03-08徐斐斐孙艳峰苗静崔敏郭晓辉何呈晓李艳飞陈岩红陆素妮刘玉婷

中国现代医生 2024年5期

徐斐斐孙艳峰苗静崔敏郭晓辉何呈晓李艳飞陈岩红陆素妮刘玉婷

[摘要] 对1例神经系统发育异常伴小头畸形、关节卷曲病和大脑结构异常的男性患儿临床表现、实验室检查及基因检测结果进行临床分析。男性患儿临床特征表现为小头畸形、肌阵挛、口腔分泌物多、吸吮吞咽弱、呼吸窘迫、酸碱平衡紊乱，呼吸机辅助通气反复撤机困难。基因检测提示患儿2（q21.1）chr：g：130900005_130942483del，区域内SMPD4基因有一个半合子突变，c.179_180delTA（p.I60Kfs*2）。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南分析2号染色体的基因缺失为致病性变异，SMPD4基因变异为疑似致病性变异。SMPD4基因突变可引起神经系统异常伴小头畸形、关节卷曲病。

[关键词] 磷酸磷二酯酶4；NEDMABA

[中图分类号] R722 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.033

磷酸磷二酯酶4（sphingomyelin phosphodiesterase 4，SMPD4）是一种蛋白质编码基因，其与脑神经发育障碍伴头小畸形、关节弯曲病和大脑结构异常（neurodevelopmental disorder with microcephaly，arthrogryposis，and structural brain anomalies，NEDMABA）有关。NEDMABA是一种常染色体隐性疾病，其特征是严重的全面发育迟缓，临床表现主要为肌张力减退和缺乏自主运动（除外头部的控制），智力发育障碍，言语功能丧失，进行性小头畸形等特征，伴有骨骼发育不良，多为远端骨骼异常，肢体远端挛缩，如足呈弓形和手屈曲紧握。神经系统影像学通常表现为大脑皮质简单脑回、髓鞘形成延迟、胼胝体薄、脑干和小脑发育不全。患儿多病情复杂，可能因进食和（或）呼吸困难而在婴儿期死亡[1]。

1 临床资料

患儿生后20min，因“出生时窒息，复苏后20min” 于2021年5月27日3时入院。患儿系G3P3，母孕期彩超提示胎儿偏小2+周，胎龄38+2周剖宫产出生，出生体质量2.5kg，生后哭声弱，肤色青紫，反应差，肌张力低，立即予清理呼吸道，复苏气囊加压通气，30s后再次评估，患儿心率60次/分，自主呼吸微弱，予气管插管复苏气囊加压给氧及胸外按压，患儿肤色转红润，听诊心率约110次/分，急转入我科。

入院查体：新生儿外貌，反应差。自主呼吸微弱，皮肤黏膜色泽红润，骨缝重叠，头顶小而尖，前囟小。鼻翼扇动，鼻腔通畅。口唇红润，口周略青紫。双肺呼吸音对称，可闻及少许湿啰音。心率110次/min，心律齐、心音有力、无杂音。腹软，肝脾未触及肿大，未触及包块。肠鸣音0次/分。肛门无畸形。双侧睾丸未完全降至阴囊。肌张力低。手指屈曲，不能伸展，拇指为著，右足不能背伸，双足外翻。觅食反射、吸吮反射、握持反射，拥抱反射未引出，围巾征肘至中线，腘角≥90度。入院急查末梢血糖：4.5mmol/L，血氧饱和度90%（气管插管辅助呼吸状态下，吸氧浓度30%）。

入院后予暖箱保暖、心电监护、呼吸机辅助通气、盐酸氨溴索促进肺表面活性物质分泌、静脉营养补充液体及能量。患儿病情逐渐好转，撤机改鼻导管吸氧，有吸气相喉鸣，查血钙低1.92mmol/L，予静脉补钙治疗。予部分水解奶试喂养，患儿吸吮、吞咽弱，口腔分泌物多，喂养困难。2021年6月2日突发消化道出血，查凝血功能异常，予酚磺乙胺治疗，输注血浆补充凝血因子。同时有频繁呼吸暂停，再次予气管插管机械通气。患儿出现惊厥症状，肌张力偏高，手指屈曲，不能伸展，拇指为著，右足不能背伸，双足外翻，予苯巴比妥抗惊厥治疗。振幅整合脑电监测提示中重度异常。复查颅脑CT（图1）：脑室系统扩张，部分脑沟、脑池增宽，脑白质密度减低。胸部CT（图2、图3）：双肺可见大片状及片状高密度影，边缘欠清楚，左肺为著，内见支气管气相。患儿喂养困难、呼吸窘迫、呼吸机撤机困难、呼吸道分泌物多、抽搐发作、小头伴指端畸形，结合患儿以上临床表现，不排除先天遗传代谢性疾病，完善基因检测。

患儿呼吸情况逐渐改善，再次撤机，予鼻导管吸氧。但吸吮、吞咽仍弱，口腔分泌物仍多，继续鼻饲喂养。期间患儿仍有反复惊厥发作，先后予苯巴比妥和咪达唑仑止痉镇静治疗。患儿频繁的呼吸暂停，需反复气囊加压给氧，家长拒绝再次气管插管机械通气和其他抢救措施。2021年7月25日患儿鼻导管吸氧条件下，血氧及心率不能维持，反复气囊加压给氧血氧及心率仍不能恢复，于03：00死亡。

2 基因分析

采取静脉血进行全基因外显子检测V4，患儿采用高通量测序，父母均采用Sanger验证，父母均无正常无表型。其母亲第一胎女孩，生后3d不明原因夭折。

通过对疾病相关基因的测序分析，发现与疾病表型相关的高度可疑变异：seq[hg19]del（2）（q21.1） chr2：g.130900005_130942483del，即该样本2号染色体长臂2q21.1存在大小约42.478kb的拷贝数缺失，根据ACMG指南，该变异初步判定为致病性变异（Pathogenic），患儿父亲该位点无变异，患儿母亲该位点杂合变异（图4、图5）。

该样本分析到SMPD4基因有1个半合子突变：c.179_180delTA半合子突变，导致氨基酸发生移码突变（p.I60Kfs*2）。ACMG遗传变异信息详细解读如下：（1）c.179_180delTA（exon3，NM_017951），导致氨基酸改变p.I60Kfs*2，为移码突变。根据ACMG指南，该变异初步判定为疑似致病性變异PVS1+ PM2：PVS1：该变异为零效变异（移码突变），可能导致基因功能丧失；PM2：在正常人群数据库中的频率为-，为低频变异；文献数据库未有该位点的相关性报道ClinVar数据库无该位点致病性分析结果；经家系验证分析，患儿父亲该位点无变异，患儿母亲该位点杂合变异（图6～图8）。

3 讨论

2号染色体是人类的第二大染色体，其具有2.37亿个碱基对，其具有的DNA大约是细胞中DNA总数的8%。2号染色体上的基因缺失可导致多器官功能异常，其中2q31.1微缺失综合征可引起惊厥发作，神经系统发育异常，特殊面容，肢端畸形，指、趾畸形，四肢肌张力减低，甚至可导致心脏、泌尿外生殖系统、眼睛及脊柱受累[2]。

位于2号染色体上的SMPD4基因编码一种中性鞘氨醇髓鞘酶nSMase-3，后者为866氨基酸长蛋白质，具有蛋白质-蛋白质相互作用域和靠近酶活性位点的C端跨膜域。鞘磷脂是一种由神经酰胺的C-1羟基上连接了磷酸胆碱（或磷酸乙醇胺）构成鞘脂，存在于大多数哺乳动物细胞的质膜内，是真核生物中含量最丰富的鞘脂，是髓鞘的主要成分，對神经系统发育及其发挥功能具有极其重要的作用，其代谢的调节对细胞功能至关重要[3]。而鞘磷脂酶能将鞘磷脂水解成神经酰胺和磷酸胆碱，神经酰胺是细胞增殖、分化或凋亡的细胞内信号通路中的第二信使。

SMPD4基因缺乏可能影响常见的多能干细胞祖细胞和/或导致谱系成熟停滞，会导致独特的细胞功能障碍，而这种功能障碍可能与小头畸形发病机制有关。SMPD4定位于外周内质网和核膜外膜，基因缺陷可导致与细胞内细胞器功能障碍相关的发育障碍，内质网应激促进多能干细胞和神经胶质祖细胞池的加速神经元分化，从而导致小头症和整体性髓鞘减少。SMPD4基因突变细胞存在有丝分裂缺陷和凋亡易感性，可能会干扰细胞周期中膜的适应能力，导致G1期延迟，使得有丝分裂中期延迟、异常胞质分裂和细胞分裂失败，导致小头畸形、神经系统发育异常受损、骨骼发育异常[4-7]。存活的儿童在新生儿期表现出严重的运动功能发展迟缓，永久性的远端肢体挛缩，可表现为先天性手足关节僵硬、肌肉张力异常，自主活动受限[1]。尽管存在严重的神经发育障碍和脑结构异常，但癫痫不常见，一部分患儿的确偶尔有强直阵挛发作，但认为SMPD4基因突变可能并不是其主要原因。

2019年Pamela等[1]报道了32例来自12个家庭的患有严重的先天性神经发育障碍的患儿，约33%的患者在12个月前死亡，存活的儿童在新生儿期表现出严重的运动功能发展迟缓，永久性的远端肢体挛缩，可表现为先天性手足关节僵硬、肌肉张力异常，自主活动受限。研究发现SMPD4缺失与严重的神经发育障碍有关，其特征为小头畸形、简化旋转、髓鞘发育不良、胼胝体变薄、轻度小脑发育不良、脑干发育不良、先天性关节炎、糖尿病、心脏病、严重脑病，其中呼吸系统问题往往导致过早死亡。早产和低出生体质量是常见临床表现的，大多数患儿表现为宫内发育迟缓、先天性小头畸形、新生儿呼吸窘迫、手足关节挛缩。大多数病人患有低张力或高张力症，其中由于喉头软化而出现呼吸或吞咽困难，有时需要管饲或机械通气。约60%的患者发生癫痫发作，小头畸形呈进展性；9例患者的神经影像学表现为小头畸形，皮质脑回简单化，胼胝体较薄，髓鞘形成延迟，部分患者出现轻度小脑和脑干发育不全。

受影响患儿的还可以表现为新生儿呼吸窘迫综合征。新生儿呼吸窘迫综合征的主要病因是肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）缺乏，PS主要成分是磷脂，其中磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC，卵磷脂）占绝大部分，主要活性成分为二棕榈酰磷脂酰胆碱，而其中也包含鞘磷脂。SMPD4基因突变可引起鞘磷脂生成障碍，影响磷脂合成，从原料上减轻了PS合成，导致PS合成不足。PS肺泡Ⅱ型上皮细胞的内质网部位进行合成，其中PC的合成后通过高尔基体转移至板层体中贮存，在板层体界膜与细胞质膜融合后以胞外分泌的方式分泌表面活性物质到肺泡中[8]。SMPD4基因缺陷可导致与细胞内细胞器功能障碍相关，从而影响PS的合成过程。SMPD4基因引起神经系统异常可导致中枢性换气不足，PS分泌不足可引起呼吸道感染，从而加重患儿病情，严重者可危及生命。患儿肺部CT提示NRDS，考虑与此有关。

此外，患儿住院期间口腔分泌物多，考虑和唾液分泌有关，唾液分泌受交感神经和副交感神经有关，以副交感神经为主。SMPD4基因异常会引起神经系统障碍及大脑结构异常，从而影响唾液分泌。鞘脂醇可引起大鼠腮腺腺泡细胞形成三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3），IP3与内质膜或液泡膜上的IP3闸门Ca2+通道结合，使通道打开，释放Ca2+，同时也激活Ca2+内流，增加唾液分泌。Ca2+内流，血清钙降低，而SMPD4基因突变亦可引起喉软骨软化，以上两种原因均可能会导致喉喘鸣。

1例2岁男性患儿临床表现为重度新生儿窒息、重度智力残疾、顽固性癫痫、小脑和脑干发育不全和畸形特征，包括明显的眶上嵴、薄的上唇和突出的反螺旋。进行拷贝数分析后进行的外显子组分析显示，患儿在来自父亲的SMPD4的中存在一个半合子变异，并缺失了来自其母亲的SMPD4，全基因组测序证实存在跨越SMPD4的缺失[9]。

1例22个月女性患儿，其特征为神经发育迟缓、出生前生长障碍、关节发育不良、小头畸形和脑异常，包括严重髓鞘减少、简化的回旋模式以及胼胝体和脑干发育不全。患者还表现为继发于黄斑营养不良和后极视网膜色素上皮点滴的眼球震颤和视力损害。来自三重全基因组测序的拷贝数变异分析能够鉴定SMPD4基因外显子18～20的11kb纯合性缺失，证实了她SMPD4相关疾病的诊断[10]。

此外，相关报告中1例我国小女孩存在胎儿宫内生长受限、小头畸形、出生后发育迟缓、关节发育不良、张力增高、癫痫、脑髓鞘发育不全；双等位基因缺失变异（c.1347C>G[p.Tyr449*]）；Chr2 [GRCh37]：g.130877574_131221737del[全基因缺失]通过全外显子组测序检测。也证实SMPD4参与NEDMABA，并扩展了该综合征的突变谱[11]。

綜上所述，该病例进一步证实SMPD4基因变异引起的神经系统发育障碍伴小头畸形、关节卷曲病和大脑结构异常，基因诊断意义重大，可以帮助明确病因，有助于产前诊断、筛查，更有助于新生儿疾病诊断与治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

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（收稿日期：2023–03–15）

（修回日期：2023–12–10）