作者简介：吴鹏，大学本科，主治医师，研究方向：肿瘤免疫靶向治疗。

【摘要】目的 探讨安罗替尼联合信迪利单抗治疗老年非小细胞肺癌（NSCLC）的效果和安全性，为临床提供参考。方法 回顾性分析2020年7月至2023年5月枞阳县人民医院收治的66例老年NSCLC患者的临床资料。根据治疗方案的不同分为试验组（33例，给予安罗替尼联合信迪利单抗治疗）和对照组（33例，仅给予安罗替尼单药治疗）。比较两组患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、炎症及免疫指标[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-10（IL-10）及自然杀伤细胞（NK细胞）活性]水平及不良反应发生情况。结果 试验组患者ORR、DCR均高于对照组（均P<0.05）。试验组患者中位PFS、中位OS均长于对照组（均P<0.05）。两组患者治疗后IL-2水平和NK细胞活性与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；试验组患者治疗后血清TNF-α和IL-10水平均低于治疗前和对照组（均P<0.05）。试验组患者不良反应发生率高于对照组（P<0.05），两组患者的不良反应均为1～2级，无3～4级不良反应发生，且患者均可耐受。结论 安罗替尼联合信迪利单抗治疗老年NSCLC患者效果较好，能延长PFS和OS、有效改善机体免疫功能和炎症反应，虽存在一定的不良反应，但患者均可耐受，仍值得临床应用。

【关键词】安罗替尼；信迪利单抗；老年非小细胞肺癌

【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.01.0019.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.01.007

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的恶性肿瘤之一，占肺癌的80%以上[1]。随着人口老龄化的加剧，老年NSCLC患者日益增多，且老年患者多伴有基础疾病，对化疗的耐受性较差，不良反应较多[2]。因此，寻找一种安全、有效且适合老年NSCLC患者的治疗方案是临床上亟待解决的问题。安罗替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够抑制肿瘤血管的生成，对多种恶性肿瘤的疗效良好，但单药治疗老年NSCLC的效果仍有待提高[3]。信迪利单抗是一种免疫检查点抑制剂，能够解除T细胞功能的抑制，增强免疫应答，其联合一线化疗方案治疗晚期NSCLC的效果显著[4]。基于此，本研究探讨安罗替尼联合信迪利单抗治疗老年NSCLC患者的效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020年7月至2023年5月枞阳县人民医院收治的66例老年NSCLC患者的临床资料。根据治疗方案的不同分为试验组（33例，给予安罗替尼联合信迪利单抗治疗）和对照组（33例，仅给予安罗替尼单药治疗）。试验组患者中男性18例，女性15例；年龄65～79岁，平均年龄（71.12±4.08）岁；病理类型：腺癌23例，鳞癌10例；病理分期[5]：ⅢA期5例，ⅢB期10例，Ⅳ期18例。对照组患者中男性19例，女性14例；年龄65～79岁，平均年龄（71.24±4.21）岁；病理类型：腺癌23例，鳞癌10例；病理分期：ⅢA期8例，ⅢB期9例，Ⅳ期16例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间具有可比性。本研究经枞阳县人民医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合NSCLC的诊断标准，且经组织学或细胞学检查确诊[6]；②年龄≥65岁；③均为晚期（ⅢB或Ⅳ期）NSCLC或不能采用手术切除的局部晚期（ⅢA期）NSCLC[5]；④表皮生长因子受体（EGFR）基因、间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因、c-ros癌基因1（ROS1）驱动基因等无突变；⑤美国东部肿瘤协作组体力状态（ECOG-PS）评分0～2分[7]；⑥无严重心、肺、肾功能不全或出血倾向。排除标准：①接受过靶向药物或免疫治疗者；②合并其他恶性肿瘤者；③合并严重感染或其他并发症者；④对安罗替尼或信迪利单抗过敏或不耐受者。

1.2 治疗方法 试验组患者给予安罗替尼胶囊[正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，规格：按安罗替尼（C23H22FN3O3）计，12 mg/粒]联合信迪利单抗[信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016，规格：100 mg（10 mL）/瓶]治疗，具体方案如下：口服安罗替尼，12 mg/次，1次/d，连用2周后停药1周，以3周为1个化疗周期；取200 mg信迪利单抗溶于100 mL的0.9%氯化钠溶液中行静脉滴注，于30～60 min滴注完毕，每3周1次。对照组患者给予安罗替尼单药治疗，用药方案同试验组。当患者连续用药直至病情进展或出现不可耐受的不良反应予以停药，随访截至2023年8月。

1.3 观察指标 ①比较两组患者疗效。治疗2个化疗周期后评估疗效。完全缓解（CR）：所有肿瘤靶病灶消失，无新病灶出现，至少维持4周；部分缓解（PR）：与基线相比，所有可测量靶病灶的最大直径总和缩小≥30%，至少维持4周；疾病进展（PD）：所有可测量靶病灶的最大直径总和增加≥20%，或出现新病灶；疾病稳定（SD）：所有可测量靶病灶的最大直径减少程度未达PR，增加程度未达PD[8]。客观缓解率（ORR）=[（CR+PR）例数/总例数]×100%，疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）例数/总例数]×100%。②比较两组患者中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）。从治疗开始至PD或死亡（以先发生者为准）的时间为PFS，从治疗开始至死亡的时间为OS。中位PFS：50%患者发生PD或死亡的生存时间；中位OS：50%的患者达到的生存时间。③比较两组患者炎症及免疫指标水平。于治疗前及治疗2个化疗周期后采集患者静脉血5 mL，分别取2.5 mL置于含有乙二胺四乙酸（EDTA）和不含抗凝剂的试管中；将含有EDTA的试管用高速离心机（Thermo Fisher Scientific，国械备20180583号，型号：Sorvall ST 16）以1 500 r/min离心10 min（離心半径为9.5 cm），分离血浆和血细胞，将血细胞转移到含有密度梯度离心液的15 mL离心管中进行密度梯度离心，分离出单个核细胞，置于-80 ℃冰箱待检，以放射性释放法（RRA）测定自然杀伤细胞（NK细胞）活性。将无抗凝剂的试管放置于室温中，自然凝固30～60 min，用台式离心机以3 000 r/min离心15 min（离心半径9.5 cm），分离血清，置于-80 ℃冰箱待检；以酶联免疫吸附法（ELISA）测定肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）及白细胞介素-10（IL-10）水平。④比较两组患者不良反应发生情况。记录患者不良反应（高血压、手足皮肤反应、蛋白尿及甲状腺功能减退）的发生率并评估分级[1级（轻度）、2级（中度）、3级（重度）、4级（危及生命）和5级（死亡）][9]。不良反应总发生率=各项不良反应发生例数之和/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计数资料以[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法；计量资料以（x）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 试验组患者的ORR、DCR均高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表1。

2.2 两组患者中位PFS和中位OS比较 试验组患者的中位PFS为7.82个月，中位OS为14.18个月；对照组患者的中位PFS为3.57个月，中位OS为8.00个月。试验组患者的中位PFS、中位OS长于对照组，差异有统计学意义（Log-rank χ2值=28.471，P<0.05），见图1。

图1 两组患者的Kaplan-Meier生存曲线

2.3 两组患者炎症及免疫指标水平比较 两组患者治疗前TNF-α、IL-2、IL-10水平及NK细胞活性比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。两组患者治疗后IL-2水平和NK细胞活性与治疗前比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；试验组患者治疗后TNF-α和IL-10水平均低于治疗前和对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 试验组患者不良反应发生率为63.64%（21/33），对照组患者不良反应发生率为39.39%（13/33）。试验组患者不良反应发生率高于对照组，差异有统计学意义（χ2值=11.723，P<0.05）；两组患者的不良反应以高血压、手足皮肤反应、蛋白尿及甲状腺功能减退等为主，均为1～2级，无3～5级不良反应发生，且患者均可耐受。

3 讨论

安罗替尼和信迪利单抗具有不同的抗肿瘤作用机制，因此，将两者联合使用可能产生协同或增效的效果，同时降低化疗的毒性[10]。

本研究结果显示，试验组患者ORR、DCR高于对照组，中位PFS、中位OS长于对照组，提示安罗替尼联合信迪利单抗治疗老年NSCLC的效果优于安罗替尼单药治疗。这可能与两种药物对肿瘤微环境的改善有关，安罗替尼能够抑制肿瘤血管的生成，发挥抑制肿瘤生长的作用；同时，安罗替尼也能够增加肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1（PD-L1）表达水平，从而增强信迪利单抗对T细胞功能的恢复作用[11]。

NK细胞能抑制癌细胞附近新血管的形成，从而限制肿瘤生长；IL-2是一种重要的细胞因子，可有效维持和控制T 细胞反应；TNF-α是一种炎性细胞因子，能够诱导肿瘤细胞的凋亡，也能够促进肿瘤的血管生成和转移。IL-10是一种抗炎性细胞因子，能够抑制辅助性T细胞1（Th1细胞）的分化和活化，抑制巨噬细胞和树突状细胞的功能[12]。本研究结果还显示，两组患者治疗后IL-2水平和NK细胞活性与治疗前比较，差异无统计学意义；试验组患者治疗后血清TNF-α和IL-10水平低于治疗前和对照组，提示安罗替尼联合信迪利单抗治疗能够降低机体的炎症反应。本研究结果显示，试验组患者不良反应发生率高于对照组，但两组患者的不良反应均为1～2级，无3～5级不良反应发生，患者均可耐受。对于老年NSCLC患者而言，不良反应发生率的可接受性是相对的，需要根据药物的治疗效果、风险收益比、替代药物的可用性、不良反应的严重程度、可预防性、可逆性等因素进行综合评价。一般来说，如果药物的治疗效果明显，风险收益比较高，替代药物较少，不良反应较轻微或可预防、可逆，但由于这些药物能够延长患者的生存期，改善患者的生活质量，而且没有更好的替代方案，所以这些不良反应仍在可接受的范围内[13]。

综上所述，安罗替尼联合信迪利单抗治疗老年NSCLC患者具有较好的疗效和可接受的安全性，值得临床应用。

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