夏波 程志祥

[摘要] 血管新生是肿瘤细胞增殖、生长、转移过程中重要组成环节，抗血管生成药物在肿瘤治疗中起重要作用。安罗替尼是我国自主研发的新型小分子多靶点络氨酸激酶抑制剂，能高效抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体、干细胞因子受体等多个靶点，具有全面阻断肿瘤血管新生并抑制肿瘤生长的作用，毒副作用低。多项临床试验已证实安罗替尼在晚期非小细胞肺癌中具有良好的疗效及安全性。本文通过复习相关文献，对近年来安罗替尼在抗肿瘤机制、疗效及安全性研究、疗效预测因子、耐药机制方面的进展进行综述。

[关键词] 安罗替尼;抗血管生成治疗;分子靶向药物;非小细胞肺癌

[中图分类号] R73          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（c）-0053-04

Research advances of Anlotinib in the treatment of advanced none-small cell lung cancer

XIA Bo   CHENG Zhixiang

Department of Pain Management， the Second Affiliated Hospital， Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing   210011， China

[Abstract] Angiogenesis is an important segment in the process of multiplication， invasion， and metastasis of malignant tumor cells. Anti-angiogenic drug plays an important role in the treatment of cancer. Anlotinib is a new small molecule multi-target anti-angiogenesis drug tyrosine kinase inhibitor developed independently in China. It can effectively inhibit such as vascular endothelial growth factor receptor， platelet-derived growth factor receptor， fibroblast growth factor receptor， c-kitproto-oncogeneprotein and so on to completely block tumor angiogenesis and inhibit tumor growth with low toxic and side effects. Several clinical trials confirm that Anlotinib has promising efficacy and safety in advanced non-small cell lung cancer. This paper summarizes the current knowledge of Anlotinib in anti-tumor mechanism， clinical efficacy and safety studies， efficacy predictive factors， and drug resistance mechanism in recent years.

[Key words] Anlotinib; Anti-angiogenic treatment; Molecular targeted drug; None-small cell lung cancer

肺癌位居全球癌症发病率和死亡率第一位[1]，预计每年将造成180万人死亡，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占85%，大多数患者被诊断为晚期，5年生存率不足5%。虽然肺癌在靶向治疗、肿瘤免疫治疗领域取得了长足进步，晚期患者的总生存期（OS）明显延长[2]，但是靶向治疗耐药及二线以上化疗失败的患者预后仍不佳，抗血管生成治疗依然是研究焦点。本文就近年来安罗替尼在抗肿瘤机制、疗效及安全性研究、疗效预测因子、耐药机制方面的进展进行综述。

1 新生血管与肿瘤发生

新生血管生成在肿瘤细胞高代谢[3]的维持、增殖和远处转移[4]中有着重要作用。肿瘤的快速生长会在周围形成缺氧的环境，而肿瘤组织在缺氧情况下可产生血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、纤维母细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）[5]，VEGF与VEGFR-2结合后发生酪氨酸激酶的自磷酸化，导致信号通路下游的大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras）、絲裂原活化的细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，Erk）等激酶激活，从而引起内皮细胞增殖，介导新生血管成熟[6]。

2 安罗替尼的抗肿瘤机制

2.1 抗血管生成

安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成多靶点、全面、强效抑制、选择性强的特点。其中VEGFR1/2/3、PDGFR、FGFR、干细胞因子受体（c-kitproto-oncogeneprotein，c-kit）等均是安罗替尼的作用靶点[7]。安罗替尼在体内、体外环境均能表现出抑制由VEGF/PDGFR β/FGFR2三条信号通路所介导的血管生成，全面阻断肿瘤血管新生[8]。安罗替尼同时能够阻断VEGFR、FGFR及PDGFR的激活并抑制其下游信号通路的传导，抑制内皮细胞的迁移、增殖及管腔形成，抑制新生微血管形成。与其他络氨酸激酶抑制剂比较，安罗替尼对VEGFR2、VEGFR3显示出较高的选择性和抑制活性，抗血管生成更加强效且毒副作用低（IC50<1 nmol/L）[9]。

2.2 抑制肿瘤细胞增殖和转移

安罗替尼还可以抑制与肿瘤细胞增殖、转移相关的信号通路，对肿瘤实现直接抑制作用。安罗替尼能够通过抑制c-kit（增殖）[10]、Ret（增殖）[11]、FGFR（增殖/转移）[12-13]、c-Met（转移）[14]等靶点，抑制肿瘤的增殖和转移。不仅如此，大鼠试验中，安罗替尼能抑制微血管的生长，显著降低肿瘤组织微血管的密度，且安罗替尼在1 μmol/L的抑制率优于舒尼替尼、索拉菲尼和尼达尼布[15]。

3 安罗替尼临床疗效

目前已有多项临床试验证实安罗替尼单药三线治疗晚期NSCLC效果显著。ALTER0302[16]为随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，共招募117例至少经过二线全身化疗失败的晚期NSCLC患者，按照1∶1随机分组，结果显示，安罗替尼治疗组的无进展生存期（PFS）优于安慰剂组（4.8个月vs. 1.2个月，P < 0.0001），同样安罗替尼治疗组的客观缓解率（ORR）高于安慰剂组（10.0% vs. 0%，P = 0.028）。ALTER0303[17]进一步扩大研究样本量，共纳入437例患者，按2∶1分组，结果显示，与安慰剂对照组比较，安罗替尼治疗组患者OS延长3.3个月（9.6个月 vs. 6.3个月，P < 0.0001），同样在次要终点上，安罗替尼治疗组的PFS延长4个月（5.4个月vs. 1.4个月，P < 0.0001），ORR（9.18% vs. 0.7%，P < 0.0001）和疾病控制率（DCR，80.95% vs. 37.06%，P < 0.0001）均显著优于安慰剂组。

ALTER0303研究不仅证实了安罗替尼在晚期NSCLC三线治疗中可显著延长OS和PFS，而且无论患者组织类型（腺癌或鳞癌）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）表达情况[17]、既往是否接受抗血管生成治疗、EGFR TKI和化疗方案[18]、是否伴有随脑转移[19]，安罗替尼都是晚期NSCLC患者三线及以上治疗的合适选择。除此以外，与安慰剂比较，曾接受过肺和/或纵膈放疗患者接受安罗替尼治疗PFS明显延长（5.93个月 vs. 4.63个月，P = 0.027），EGFR TKI和化疗史对OS的影响大于PFS[18]。不仅如此，安罗替尼对晚期NSCLC伴脑转移患者也存在显著疗效，可以控制脑转移肿瘤的进展。安罗替尼能延长NSCLC伴脑转移患者的PFS（4.17个月 vs. 1.30个月），且能延缓患者的脑部病灶进展时间（HR = 0.18，95%CI：0.04～0.79，P = 0.02）[19]。在副作用和不良反应方面，患者接受安罗替尼治疗更容易出现神经毒性和精神症状，但与脑梗死或脑出血的发生无关。此外，安罗替尼同时也改善了晚期NSCLC患者的生活质量[20]，包括患者的社会功能、躯体功能、认知功能与情绪不良反应，同时减轻了患者经济负担，与安慰剂组比较，安罗替尼组只有口腔黏膜炎、舌痛的症状加重。

安罗替尼是国内唯一获得单药治疗晚期NSCLC适应证的抗血管生成靶向药物，基于良好全面的临床疗效，安罗替尼获2019年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会原发性肺癌诊疗指南三线全面推荐。

4 安全性

安罗替尼的药物不良反应与已知其他抗血管生成抑制剂基本相似，治疗三线及以上NSCLC安全性良好。常见的不良反应有高血压（67.4%）、手足综合征（43.9%）、咯血（14.0%）、促甲状腺激素水平升高（46.6%）和QT间期延长（26.2%）[21]。虽然安罗替尼组的药物总体不良反应率（91.67% vs. 70.68%）及Ⅲ级以上不良事件发生率（47.28% vs. 18.19%）均远高于对照组，但相对而言安罗替尼的药物不良反应可控，在减量及对症处理之后大多可以恢复，安全性较好[16]。

5 安罗替尼疗效预测因子

5.1 药物不良反应

寻找抗血管生成药物明确的获益人群或可预测其疗效的预测因子，提高药物有效率，实现精准治疗一直是研究的热点。Wang等[22]发现安罗替尼的药物不良反应可预测安罗替尼的疗效，其中促甲状腺激素、血糖和三酰甘油水平升高、高血压、手足综合征是PFS的独立保护因素;体力活动状态评分≥2分、基线最大靶病灶长度之和为OS的独立危险因素;高甘油三酯血症为OS的独立保护因素;治疗后外周血粒细胞/淋巴细胞比例升高是PFS和OS共同的独立危险因素。临床医生可根据药物不良反应情况估计安罗替尼的疗效。

5.2 生物标志物

生物标志物的深入研究为安罗替尼精准应用提供了帮助。Liu等[23]发现活性循環内皮细胞（activated circulatingendothelial cells，aCECs）可能作为安罗替尼抗肿瘤血管生成的疗效预测因子，患者CD-31标记的aCECs下降预示着PFS获益更长。安罗替尼还可以通过抑制CCL2-MMP9轴发挥肿瘤抗血管生成作用，因此趋化因子CCL2水平的变化可以用来预测和监测安罗替尼在晚期NSCLC的疗效[24]。

5.3 循環DNA测序

循环DNA检测对肿瘤在基因诊断及明确生物学性质比以往任何时候都要全面和精准。基于晚期NSCLC患者的循环DNA测序研究[25]确定了安罗替尼的三种疗效预测因子：种系和体细胞突变负荷、非同义和同义突变负荷以及循环DNA谱的不利突变评分。通过整合三个独立预测因子的优缺点，建立肿瘤突变指数作为预测模型，即可能确定有效获益人群，更大程度优化肺癌的精准化治疗。

6 安罗替尼的耐药机制

自噬与肿瘤的形成、治疗及耐药相关。Liang等[26]研究发现安罗替尼可诱导肺癌细胞系的凋亡和保护性自噬，而安罗替尼的保护性自噬减弱了抗肿瘤作用，可能是一种潜在耐药机制。趋化因子与恶性肿瘤转移、凋亡和血管新生相关。Lu等[27]发现趋化因子CXCL2参与了NCI-H1975细胞对安罗替尼的耐药，通过监测CXCL2水平能够有效地监测和检测安罗替尼对晚期NSCLC患者的临床疗效。然而总体上安罗替尼的具体耐药机制以及安罗替尼耐药后的治疗仍不明确，期待进一步探究。

7 小结

安罗替尼不仅可通过抑制多条通路所介导的血管生成，达到全面阻断肿瘤血管新生的作用，而且可直接抑制肿瘤细胞的生长。在晚期非小细胞肺癌的三线治疗中，安罗替尼显示了出色的疗效，对于安罗替尼在晚期NSCLC患者中的应用，还有许多问题有待进一步探究。首先探讨安罗替尼从三线治疗推向一线治疗、从单药治疗推向联合治疗，其次寻找更加精准的生物标志物，选择优势获益人群从而实现个体化精准治疗，以及探讨安罗替尼耐药机制等是今后的研究方向。

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[基金項目] 国家自然科学基金资助项目（81372395）。

[作者简介] 夏波（1992.7-），男，南京医科大学第二临床医学院2016级肿瘤学专业在读硕士研究生;研究方向：肺癌;分子靶向治疗。

[通讯作者] 程志祥（1972.7-），男，博士，留美博士后，主任医师，副教授，硕士生导师;研究方向：抗肿瘤药物耐药机制。