孙邡，桑艳，石娜

徐州市儿童医院普外科，江苏徐州221006

眼阵挛—肌阵挛综合征（OMS）是一种罕见的神经系统疾病。儿童 OMS 的 发 病 率 为0.18／100万，起病年龄中位数为18 个月［1］。一项对356 例OMS 儿童单中心回顾性研究显示，并发肿瘤的OMS儿童的发病年龄与未并发肿瘤疾病儿童的发病年龄差异无统计学意义［2］。OMS典型临床症状是急性或亚急性发作的共济失调、眼阵挛、肌阵挛、睡眠障碍、激惹等其他行为改变［3］。儿童OMS约有一半作为副肿瘤综合征发生，常并发神经母细胞瘤［4］，但并发其他类型的神经源性肿瘤报道罕见。现回顾分析1 例并发后腹膜节细胞神经瘤的OMS 患者的诊断及治疗过程，为该疾病的诊治提供参考。

1 资料分析

患儿女，1岁8个月，主因“行走不稳伴睡眠不安18天”于2020年7月13日入院。入院18 d前患儿跌倒后出现行走不稳，易跌倒，不愿行走，独坐摇晃，病后易烦躁哭闹、睡眠易惊。病前智力运动发育正常。体格检查：神志清，精神反应可。双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，未及眼球震颤及阵挛。吞咽及发音正常。双上肢意向性震颤，双手指鼻不稳，独坐不稳，左右摇晃，宽基底步态，四肢肌力、肌张力可，腱反射稍活跃，病理反射未引出。辅助检查：血、尿、便常规未见异常。血 C-反应蛋白 （CRP）、肝肾功能、心肌酶、电解质未见异常。头颅+脊髓MRI 未见异常。脑脊液常规生化未见异常。脑脊液IgG 指数0.87。Reiber 坐标分析：伴有血脑屏障功能障碍的局部IgG、IgA、IgM 异常合成，IgG-寡克隆区带（OB）：阴性。胸腹部平扫+增强CT：左肾门旁混杂密度影，CT 值约126 Hu，部分稍跨越中线，病灶较大截面约20.6 mm×8.3 mm，其内见点片状钙化灶；增强后病灶呈不均匀强化。腹部MRI 平扫＋增强：腹膜后约T12水平椎体左前方斑片状T1等、T2稍高信号影，水像呈稍高信号，DWI 序列呈稍高信号影，边界欠清，病灶呈不均匀中度强化。肿瘤标志物：异常凝血酶原：41.40 mAU／mL（正常参考值＜40 mAU／mL），糖类抗原CA242 21.88 IU／m（正常参考值＜20 IU／m），鳞状细胞癌相关抗原（SCC） 2.55 ng／mL（正常参考值＜2.5 ng／mL），神经元烯醇化酶（NSE） 22.66 ng／mL（正常参考值＜20.3 ng／mL），促肾上腺皮质激素10.02 pg/mL（正常参考值7.2～63.3 pg/mL），皮质醇 74.48 nmol/L（正常参考值240～618 nmol/L），垂体泌乳素12.99 ng/mL（正常参考值0～8 ng/mL），促黄体生成素、雌二醇、睾酮、孕酮均正常，24 h尿香草扁桃酸 37.5 μmol/24 h 尿（正常参考值16.41～27.35 μmol/24 h尿）。诊断：OMS；腹膜后包块待查：神经源性肿瘤。2020年7月17日给予静脉人免疫球蛋白 （IVIG）2.0 g/kg 及甲基强的松龙4 mg/（kg·d）免疫调节、支持治疗，患儿共济失调及易激惹症状好转。2020 年8 月4 日对患儿行腹膜后包块切除术，术中见肿瘤位于腹主动脉、左肾静脉形成的夹角间，呈实质性肿块，病灶边界不清，将肿瘤完整切除。术后CT未见残余肿瘤病灶。术后病理：镜下可见纵横交错的施万细胞束和节细胞组成，部分节细胞不完全成熟。免疫组化：CKpan（+）、SMA 血管（+）、Des（灶+）、S100（部分+）、SOX10（+）、SYSYN（+）、CgA（灶+）、CgA（+）、Ki67约1%（+）、NSE（灶+）、NSE（+）、Inhibin（-）。病理诊断：腹膜后节神经细胞瘤。患者病灶组织切片镜下显示节神经细胞生长活跃（图1）。术后患儿未行肿瘤化疗。因无神经系统症状，1个月后患儿停用强的松。出院10个月后患儿因感冒再次出现共济失调症状入本院，复查胸腹CT，结果显示肿瘤无复发，给予口服强的松2 mg/（kg·d），2 周后症状消失，4 周后序贯减量，小剂量维持1 年后停用。随访至今，患儿肿瘤及共济失调症状未再复发。

图1 腹膜后节神经细胞瘤显微镜下表现（HE染色，×400）

2 讨论

OMS 是一种罕见的免疫介导性疾病，由KINS⁃BOURNE 等［5］于1962年首次报道。儿童OMS的患病率为每百万儿童0.27～0.40 例，发病年龄为18～24个月，通常在 4 岁之前发病［6］，是一种以小脑病变为特征的自身免疫性疾病，主要症状包括眼阵挛、肌阵挛和共济失调。儿童常见的症状还包括易怒、学习和行为障碍。临床诊断标准为必须具备以下4条中的3条：（1）眼球阵挛；（2）肌阵挛/共济失调；（3）行为改变/睡眠障碍；（4）神经母细胞瘤［7］。根据特征性眼球阵挛，OMS 诊断不困难，但该病诊断主要依据临床症状及肿瘤的排查，缺乏有效的实验性检查，并且至少20%的OMS 病例为不典型表现，眼球阵挛有时在起病后1～18个月才出现，检查时很难看到或容易被遗漏，这些给OMS 的诊断带来了困难。在疾病早期，OMS 易被误诊为小脑性共济失调，当发现不符合原发性小脑病变规律或治疗效果不佳者，需警惕OMS可能。本病例患者以共济失调及睡眠不安为主要表现，初步诊断为小脑共济失调，但考虑患儿症状持续时间＞2周，并伴有睡眠障碍及易激惹行为异常，进一步查胸腹CT 发现后腹膜神经源性肿瘤，遂诊断为OMS 并发后腹膜神经源肿瘤，病程中该患儿未发现眼球阵挛及肌阵挛，考虑与病程短或为不典型病例。

目前多数学者认为，OMS 是由不明原因引起机体异常免疫应答相关的综合征。病因可以为特发性或病毒、毒物、药物、肿瘤等引起的免疫反应［2］。40%～80%的OMS 儿童中合并神经源性肿瘤，如神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤或神经节神经瘤［8］，1%～2%的神经母细胞瘤与OMS相关［9］。尽管所有类型的周围神经母细胞瘤都被发现与OMS 有关，但大多数为分化良好的神经母细胞瘤（73%），亦有混合神经节细胞母细胞瘤报道（22%），节细胞神经瘤（4%）病例较少［10］。节细胞神经瘤起源于成熟的交感神经细胞，由完全成熟的节细胞及其他成熟组织构成，不含神经母细胞、中间细胞及有丝分裂像，是一种良性肿瘤。肿瘤都位于交感神经链或肾上腺，包括颈部、胸部、腹部或盆腔。大部分为原发性，但也有可能是从分化的神经细胞瘤演变而来或由治疗后的神经母细胞瘤演变而来。成人OMS 多与小细胞肺癌和乳腺癌相关。有研究［11］发现，OMS患者存在针对神经细胞瘤和小脑结构的表面结合自身抗体的交叉反应。有研究发现，在伴随肿瘤的OMS 患者中，很可能是身体反应性利用针对NT 细胞上存在的神经元抗原的防御机制，导致了B 细胞和T 细胞的激活，它们直接在中枢神经系统内产生和释放自身抗体或细胞因子，从而破坏小脑和大脑内的神经元。本例患儿脑脊液细胞数及蛋白正常，但脑脊液IgG 指数升高。Reiber 坐标分析显示血脑屏障功能障碍伴鞘内IgG 合成，提示脑脊液中可能存在炎症反应或免疫应答。

免疫调节及对症治疗是治疗OMS 的主要方法。临床常用的免疫调节剂包括类固醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）、免疫球蛋白、免疫抑制剂等。ACTH或类固醇联合静脉免疫球蛋白（IVIG）被认为是OMS 治疗的标准选择［7］，近年有用单克隆抗B 细胞抗体有效治疗复发性OMS的报道［12］。大约一半的儿童OMS病例与潜在的神经母细胞瘤相关。在大多数情况下，OMS 神经系统症状出现通常先于肿瘤的诊断，有时间隔6 个月［10］，因此对于未发现肿瘤的OMS患者长期随访中需反复评估潜在肿瘤的可能。在某些情况下，即使神经母细胞瘤得到治疗，OMS也会发生。肿瘤与 OMS 症状轻重无相关性。并发神经源性肿瘤的OMS（NB-OMS）患者需进行多模态治疗。ANNND等［13］研究了18 例NB-OMAS 儿童，治疗包括手术（16/18；89%）、化疗（11/18；61%）和免疫调节治疗（10/18；55%），所有儿童达到完全肿瘤学缓解。手术需尽量做到完全切除肿瘤，但部分病例可能因为周围血管完全切除存在困难，肿瘤切除后并不能解决OMS 的神经系统症状，多数需要进一步接受免疫抑制剂治疗，但治疗的疗程及方法没有统一定论。是否需要进一步化疗需要依据肿瘤的病理结果而决定。本病例患者手术前接受了免疫抑制治疗，因术后神经系统症状消失，未接受进一步免疫治疗；因肿瘤病理结果为神经节细胞瘤故未进行化疗。随访10 个月，患儿再次出现共济失调症状，未发现肿瘤复发，进一步给予类固醇治疗，2 周后症状消失，强的松小剂量维持1 年预防复发。随访至今，神经系统症状及肿瘤均无复发。

多项研究认为，OMS 预后不良。BRUNKLAUS等［14］跟踪了101 例OMS 儿童53 年，发现其中60%存在残余运动问题，2/3 存在语言障碍，51%存在认知障碍，46%存在慢性行为问题，只有约1/3 的人有正常的神经心理结果。虽然ACTH 治疗可改善眼球阵挛、肌阵挛、共济失调症状，但不能改善疾病的长期预后，如认知障碍、持久性行为异常、智力落后、易怒等，需进一步接受物理治疗和神经心理训练。早期诊断、早期治疗有助于改善预后。有研究［15］发现，病程超过 30 周后才开始治疗的OMS 患者，遗留神经系统后遗症的比率明显增高。本病例诊断时病程2周，随访至今未发现神经系统相关损害。

综上所述，OMS是一种罕见的神经源性疾病，该病诊断主要依据临床症状及肿瘤排查，误诊率高。免疫治疗是治疗OMS 的主要方法，对于并发节细胞神经瘤的OMS，手术切除肿瘤联合术后免疫调节是有效方法。临床医生需提高对该病的认识，以便尽早诊断和制订治疗方案，改善患者预后。