吴国嘏，翟书杰，孙 笑，黄怡然，李咏梅，孙 丽

1.天津医科大学 基础医学院 病原生物学系，天津 300211；2.天津医科大学第二医院 妇产科，天津 300070

脂代谢紊乱和癌的发生发展密切相关[1-4]。其中脂肪酸β-氧化代谢产生的短链、中长链脂肪酸在信号转导、细胞通路调控等方面都有着重要作用,且代谢产生的游离脂肪酸(free fatty acids, FFAs)是肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的重要构成组分。脂肪酸β-氧化紊乱可促进癌细胞增殖、转移及免疫逃逸[2]。完整的脂肪酸β-氧化由4种关键酶催化,其中羟酰辅酶 A脱氢酶(hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase,HADH)在脂肪酸代谢与癌的关系方面已受到较多关注。

1 HADH简介

HADH主要存在于线粒体基质中,在β-氧化反应链的第3步中发挥催化作用,将L-3-羟乙酰-CoA的羟基氧化为酮基,同时还原NAD+为NADH。HADH对C4至C6长度的脂肪酸催化活性最高[3]。此外,HADH还间接参与调控氨基酸、糖类等物质代谢[1]。

细胞内HADH的基因表达水平与酶活性水平受到包括转录调控[4-5]、微RNA(microRNA,miRNA)调控[6]和蛋白乙酰化修饰[3]等在内的诸多调控。其中,转录因子叉头盒蛋白A2(forkhead box A2, FOXA2)可以上调HADH的表达,影响小鼠胰岛β细胞功能和分化[5];溴结构域蛋白4 (bromodomain containing 4, BRD4)和高迁移率族蛋白2(high mobility group box, HMGB2)可在HADH启动子区形成超级增强子,影响HADH转录活性[4];微RNA(miRNA) rs221347作用于HADH mRNA,有效下调HADH表达水平[6];HADH随着功能不断成熟而呈高度乙酰化,在小鼠心肌细胞中,HADH赖氨酸乙酰化后酶活性增加[3]。由于人类细胞内乙酰基主要供体是乙酰辅酶A,故HADH的酶活性与胞内乙酰辅酶A水平、乙酰化酶活性以及去乙酰化酶活性密切相关。然而目前HADH在癌中的作用机制尚不明确。

2 HADH在多……

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