张雅慧，白 琼

北京大学第三医院 肾内科，北京 100191

糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病常见的微血管并发症,是导致终末期肾衰竭的主要原因[1]。随着全球糖尿病患病率大幅上升,DKD成为全球面临的重要公共卫生问题[2]。DKD的发病机制复杂,确切机制未明。近年来,有关DKD发病机制的研究不断深入,低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α)在其中发挥的作用是近年的研究热点。本文就HIF-1α 在DKD发病机制中的作用进行综述,为后续研究提供参考和思路。

1 HIF-1α的生物学功能

HIF-1是由α和β两个亚单位组成的异二聚体,只有α和β两个亚单位聚合后才能发挥转录因子的作用。HIF-1β亚基是HIF-1的结构性亚基,在细胞内的表达水平相对稳定[3]。HIF-1α是HIF-1的功能性亚基,在常氧条件下,HIF-1α亚基在不断合成的同时,又不断经泛素-蛋白酶小体途径水解,一般很少检测到[3]。低氧条件下,HIF-lα降解受阻,细胞浆内积聚增多,向细胞核内转移,与HIF-1β结合成HIF-1分子[3]。在低氧条件下HIF-lα表达增高并诱导多种靶基因表达,从而调节细胞增殖、血管新生和重构、细胞调亡、能量代谢以及铁转运等。

2 HIF-1α在DKD中的变化和作用

肾脏中HIF-1α表达水平存在组织差异性,高糖促进人系膜细胞中HIF-1α的表达及活性,诱导肾小球硬化;但高糖抑制人近端肾小管HK-2 细胞HIF-1α的稳定和功能,激活HIF-1α能够减少DKD的肾小管间质损伤[4]。但有相反观点认为,低氧高糖状态下,细胞中HIF-1α表达上调使肾组织和细胞对纤维化敏感[5],肾近端小管HIF-1α的长期激活能够促进肾小管间质纤维化[6]。抑制HIF-1α能减弱高糖细胞中低氧诱导的纤连蛋白的表达,从而减轻纤维化[6]。……