徐新童，李俏俏，梁春艳，张聪丽，邢海洲

作者单位：郑州大学第一附属医院血液内科，河南 郑州450052

血液病，尤其是恶性血液病病人，由于其本身特点以及在疾病治疗过程中，对免疫功能有损害的药物被长期应用且其是难以避免的，致使免疫功能较差，细菌感染发生率极高［1-3］。而碳青霉烯类抗生素，对于发生细菌感染的血液病病人来说，是一种最常用的抗生素，曾使众多病人受益，但在近些年，随着此起彼伏地出现碳青霉烯类抗生素耐药菌株，针对感染病人的治疗也随之变得愈发困难，病人的病死率也在不断上升，国内外研究结果表明伴发碳青霉烯类耐药菌感染的血液病病人病死率在50%以上，而恶性血液病病人中甚至可达到100%［4-7］。因此，一个行之有效的有能力预测碳青霉烯类抗生素耐药菌感染死亡风险的评分体系得到建立是十分必要的。本研究旨在探究那些能够影响已遭受到耐碳青霉烯类药物细菌感染的恶性血液病病人死亡风险的因素，构造一个恶性血液病伴碳青霉烯类耐药菌感染病人死亡风险的预测模型，并评测该模型的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究借助于电子病历系统选取和录入了郑州大学第一附属医院血液内科收治的确定发生有耐碳青霉烯类药物菌感染的恶性血液病病人的临床资料信息，时间跨度为2018 年11 月至2021 年2 月，主要收集病人的基本信息、感染前抗生素使用情况、血液病种、血常规及其他部分实验室检验指标、进行过侵入性操作或者手术与否、曾在重症监护室（ICU）进行治疗与否、是否曾应用造血干细胞移植术（HSCT）进行治疗以及既往合并患有其他基础疾病与否等方面的内容。纳入标准：临床资料完整、年龄＞14 周岁、符合碳青霉烯类抗菌药物耐药菌标准；排除标准：不符合恶性血液病诊断标准、既往发生过碳青霉烯类抗菌药物耐药菌感染。病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 研究方法按照临床预测模型统计学要求，2018 年11 月至2020 年10 月的121 例病人的信息资料被选取为建模组。按照建模组样本量∕验证组样本量为3∕1～4∕1 原则，选取2020 年11 月至2021 年2月37 例病人的信息资料为验证组。再在组内以病人离院时是否死亡作为判定，分为存活亚组和死亡亚组，统计学分析所收集到的信息资料。

1.3 统计学方法应用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。正态分布定量资料以±s表示，两样本均数比较采用单因素方差分析，非正态分布定量资料以中位数以及四分位间数表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 多重比较；定性资料以例（%）表示，采用χ2（连续校正）检验或Fisher 确切概率法。所有检验结果均以P＜0.05为差异有统计学意义。

将单因素分析结果中所得到的P＜0.20 指标（以期更多因素能够被引入至下一步分析）运行于logistic 回归分析方程中，筛选出死亡风险因素并根据所得到输出的相关回归系数，构建遭受耐药菌感染的病人死亡风险的预测模型。并对所构建的模型进行评估和验证，针对于评估模型的价值，采用似然比卡方检验；针对于此模型的校准度和区分度，则采用Hosmer-Lemeshow 检验以及受试者操作特征曲线（ROC）下面积的统计学方法来评估，应用验证组数据绘制ROC 曲线对所构建模型的临床效用进行验证。本研究的验证采用的为时段验证，其为外部验证中的一种，即利用与构建模型数据来源相同但时间段不同的数据对模型进行验证［8-13］。

2 结果

2.1 病人基础资料本次纳入的碳青霉烯类抗菌药物耐药菌感染病人总共158 例，建模组有121 例，验证组有37 例。基线数据在建模组与验证组的差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 建模组病人发生死亡风险的单因素分析建模组中有58 例存活亚组病例，63 例死亡亚组病例，其在耐药菌感染前住院时间、抗生素使用时间、抗生素使用种类（为住院时应用的总种类数）、最多几种抗生素联合使用、使用过碳青霉烯类抗菌药物与否、应用过其余特殊使用级抗生素与否（如：利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁、多黏菌素、头孢他啶阿维巴坦以及替加环素等）、中性粒细胞计数、粒缺持续时间以及心脑血管疾病病史等方面进行对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

病人的血液病类型以急性髓系白血病为主，共计56 例（46.3%），存活亚组与死亡亚组在血液原发病疾病谱差异有统计学意义（χ2=13.03，P=0.011），见表3。

表3 建模组碳青霉烯类耐药菌感染121例血液疾病谱

2.3 感染者死亡风险的logistic 回归方程因变量为病人的转归（存活赋值为0，死亡为1），P＜0.20 的单因素分析变量作为因子（即自变量）纳入logistic回归分析方程中，采用逐步向前法（LR）筛选恶性血液病伴耐碳青霉烯类抗菌药物细菌感染病人的死亡危险因素，将0.10 设为纳入变量的显著性水准、0.15设为剔除变量的显著性水准。共纳入接受过化疗与否、耐药菌感染前的住院时间、感染前抗生素的应用时间、感染前抗生素的使用种类（为住院时应用的总种类数）、最多几种抗生素联合应用、感染前使用过碳氢酶烯类抗菌药物与否、感染前使用过其余特殊使用级抗生素与否、血液疾病谱、感染前中性粒细胞计数、粒缺持续时间、接受过HSCT 与否以及患有心脑血管疾病与否等12项相关风险因素，对这些变量中的分类变量设置哑变量，用数值0，1，2，3，4，5 表示，定量资料则纳入其数值，具体赋值情况详见表4。

表4 碳青霉烯类抗菌药物耐药菌感染158例死亡危险因素多因素logistic回归方程中因子赋值

由logistic 回归分析方程可得到，最终保留的自变量有感染前住院时间、感染前使用过其余的特殊使用级性抗生素与否、感染前中性粒细胞计数以及患有心脑血管疾病与否。具体情况见表5。

表5 碳青霉烯类耐药菌感染158例死亡风险的多因素logistic回归分析

所得方程：logistic（P）=0.061×a+1.868×b-0.412×c+1.345×d-1.309。

其中感染前住院天数记作a、感染前使用过其余的特殊使用级性抗生素与否记作b、感染前中性粒细胞计数记作c、患有心脑血管疾病与否记作d。

2.4 预测模型的评估与验证

2.4.1 评估预测模型 对所建立的模型进行似然比χ2检验（Likelihood ratio test），结果显 示：χ2=42.26，P＜0.001，故该预测模型与空模型之间进行比较时，差异有统计学意义（P＜0.05）。

针对于模型校准度，用H-L（Hosmer-Lemeshow）检验进行，获得结果：chi-square=2.985，P=0.935。P＞0.05提示本研究所获得的预测准确度较高。

针对于预测模型区分度，应用ROC 曲线下面积（AUC）进行检验。绘制出ROC 曲线，得出AUC 为0.82，95%CI为（0.79，0.90）。该模型最佳截断值为0.50，经计算可得灵敏度79.4%，特异度75.9%，约登指数为0.55，判定此模型的区分度较好，预测模型具有临床意义。

2.4.2 验证预测模型 为检验该模型的预测效能是否具有代表性，将验证组的病例数据代入方程验证，绘 出ROC 曲 线，此 中AUC 为0.85，95%CI为（0.71，0.99）。该模型最佳截断值为0.48，，经计算可得灵敏度81.0%，特异度75.0%，约登指数为0.56，判定此模型的预测价值较好。

3 讨论

在临床的实践及研究中，我们可以观察到各种各样的感染性疾病，尤其是以细菌为病原体的，因为随着时代的发展与变迁，感染细菌种类以及疾病形态的多样化在不断增长，治疗的难度也随之在不断加大。恶性血液病病人的细菌感染率更是居高不下，并且细菌感染也成为了其死亡的主要原因之一，其中碳青霉烯类抗菌药物耐药菌感染对血液病病人的预后结果影响深重尤为需要关注。

通过进行单因素分析，我们能够观察到，在存活亚组和死亡亚组之间，包含有血液疾病谱、耐药菌感染前住院时间、抗生素使用时间、抗生素使用种类（为住院期间应用的总种类数）、最多几种抗生素联合使用、使用过碳青霉烯类抗菌药物与否、使用过其余特殊使用级抗生素与否、中性粒细胞计数、粒细胞缺乏持续时间以及心脑血管疾病病史等的10 项因素差异有统计学意义。虽然罹患恶性血液病的病人体内正常的免疫细胞几乎均不足，并且多数情况下其无法避免应用化疗和（或）免疫抑制治疗，但毕竟不同类型的疾病在血细胞数量功能、临床表现以及疾病所接受的治疗方式等方面仍有较大差距，以至于其免疫系统功能具有较大差异，因此当不同疾病的病人均遭受到耐药菌感染时，其在感染致病菌的清除能力以及对抗菌药物的耐受与应答能力方面上仍有较大差别。尤为重要的乃是粒细胞缺乏，由于其不仅影响病人对致病的病原体的免疫能力，而且对所应用抗生素的PK（药物代谢动力学）∕PD（药物效应动力学）也有关键作用。与细胞数较高的病人相比照，粒细胞缺乏病人应用同种药物可能出现不同的抗菌活性。中性粒细胞减少乃至于缺乏的病人机体免疫能力严重不足，对致病菌进行免疫应答的能力远不及其余病人。另外，粒细胞缺乏的病人由于机体免疫能力差及感染发生时大多无明显的症状体征，以至于发生各种感染后无法实时获知，病人难以得到及时而有效的治疗。而且粒细胞缺乏时间的越久，就越易导致不良预后的发生。在发生感染前较长的住院时间一般会代表着该病人接受了较久治疗的可能性大，而恶性血液病病人所接受的治疗手段对免疫系统功能难免造成更大的影响，且影响程度随着时间增长而增大。对罹患感染的病人来说，抗菌药物尤其是针对于病原菌具备敏感性的抗菌药物被早期应用，本身具有积极意义，但长期、大量地使用限制性尤其是特殊使用级抗生素会导致病人的身体功能压力较大、治疗成本难以承受，并且难免筛选出其相应的耐药性菌株，致使不良预后的出现概率增加，因而抗生素的使用时长、种类等情况自然是本研究中的风险因素。同时，长期且（或）大量抗生素的应用也意味着既往可能发生严重的难治性感染，耐药菌感染的产生和与之相关的死亡的出现也就自然而然了。另外，众所周知，心脑血管疾病会导致罹患该类病症的病人耐受能力较差，因此当发生细菌感染时，其更易发生不良预后［6，14-22］。

P＜0.2 的因素被运行于logistic 回归方程分析中，恶性血液病病人发生碳青霉烯类耐药菌感染后死亡的危险因素被输出，即感染前长时间住院、感染前使用过其余的特殊使用级抗生素、感染前中性粒细胞计数偏低以及罹患心脑血管疾病。正如上文所述，感染前住院时间长、中性粒细胞的数量较低以及心脑血管疾病本身均意味着病人较低的机体免疫力，容易提高不良预后的发生率。而早期使用特殊使用级抗生素对病人免疫功能以及经济造成较大压力，当诱使相应耐药菌出现时会增加选择抗菌药物的难度，增加了不良预后的发生率［17-25］。

而根据logistic（P）意为ln（p∕1-p），所得的回归方程可转化为p=EXP（0.061×感染前住院时间+1.868×使用过其余特殊使用级性抗生素与否-0.412×中性粒细胞计数+1.345×心脑血管疾病-1.309）∕［1+EXP（0.061×感染前住院时间+1.868×是否使用过其余种类的特殊使用级性抗生素-0.412×中性粒细胞计数+1.345×患心脑血管疾病与否-1.309）］。将待进行风险预测病人的相应数据代入后可计算出p值，若p值小于最佳截断值，则可认为病人死亡风险较低，反之则可判断为死亡风险较高。由于不同组别资料的最佳截断值有一定差异，但一般处于0.5 上下，故在进行临床应用时可以将其分为三个死亡风险组来进行预测，p≤0.45 为低危组，0.45＜p＜0.55 为中危组，p≥0.55为高危组。

该模型的建立有助于进行危险度分层、早期识别高风险病人，并采取相应可减少不良预后发生的措施。病人在出现感染前的住院时间的缩短有助于降低发生耐药菌感染的恶性血液病病人的死亡风险，因而应在保证治疗效果的前提下尽可能减少病人在前期的治疗周期，当住院时间不可避免地较长以及病人有心脑疾病病史时应针对其不同的生理以及病情状况选用适宜的抗生素进行防治，但由于使用特殊使用级抗生素对病人的预后有着部分不利影响，故不建议在耐药菌感染发生前过早进行应用。另外，保证中性粒细胞的数量以及促使粒细胞早期恢复对减少不良预后的发生率更是意义重大。

4 小结

在本研究中得到感染前住院时间长、感染前使用过其余的特殊使用级抗生素、感染前中性粒细胞计数偏低以及心脑血管疾病病史等伴发碳青霉烯类耐药细菌感染的恶性血液病病人整体死亡率的风险因素；以其作为预测因子，可以得到一个具有良好预测效能的预测模型，可提供参考价值给医院感染后不良预后的风险评测与预警系统，有助于减少病人不良预后的发生率。