冯连启，刘杰，王娟

作者单位：商丘市第二人民医院精神科十病区，河南 商丘476000

抑郁症是一类常见的精神障碍，以连续、长期的情绪低落、兴趣减退为主要特征，可伴有自卑、痛苦、悲观、厌世等情绪。调查显示［1］，我国目前已有9 500万抑郁症病人，该病12个月患病率为3.6%，终身患病率已达6.9%，且趋于年轻化。抑郁症病人可出现不同强度的自杀意念，甚至有自杀行为，据统计［2-3］抑郁症病人的自杀率约为10%～15%，且我国自杀病人中抑郁症占比约为80%。因此该领域工作者应积极探讨抑郁症病人自杀意念、行为的因素。脑源性神经营养因子（BDNF）是一种具有神经营养作用的蛋白质，在神经系统中广泛表达，有研究［4］显示BDNF 蛋白第66个氨基酸处的缬氨酸突变为蛋氨酸（BDNF Val66Met）的基因多态性与抑郁症病人大脑灰质体积有关；另有研究［5］显示BDNF 基因多态性与青年自杀未遂行为有关。据此推测BDNF 基因多态性可能与抑郁症病人的自杀意念、行为有关，但尚未见相关研究证实。基于此，本研究选取抑郁症初诊病人和健康志愿者进行试验，以期了解病人自杀意念和行为危险因素，并明确BDNF基因多态性与自杀意念、行为是否有关。

1 资料与方法

1.1 一般资料样本量计算：根据预试验可知抑郁症初诊病人中有自杀意念、行为者占比分别为45%、16.3%，且影响因素分别有7 项、3 项。根据有自杀意念、行为例数至少是影响因素个数的10 倍，则抑郁症初诊病人中有自杀意念、行为的例数应≥70 例、≥30 例，故抑郁症初诊病人应至少156 例、185例。故抑郁症初诊病人选取185例。

对照组选取：采用倾向性匹配的方法选取健康志愿者，按照1∶1 将抑郁症初诊病人和健康志愿者进行匹配，匹配的内容包括性别、年龄、受教育程度，并进行均衡性检验确保匹配后二者具有可比性。

选取商丘市第二人民医院2020 年1 月至2021年8 月收治的185 例抑郁症初诊病人，另于同时间段选取185 例健康志愿者，分别记为研究组和对照组。研究组中男77 例、女108 例；年龄范围18～66岁，年龄（50.50±9.15）岁，其中18～44 岁（青年）89例、＞44～59 岁（中年）71 例、＞59 岁（老年）25 例；受教育程度：小学及以下44 例、初高中94 例、专科及以上47 例；婚姻状态：未婚73 例、已婚58 例、离婚∕丧偶54 例；职业：在职人员62 例、普通职员∕个体户68例、无业55 例；收入水平：＜3 000 元∕月60 例、3 000～5 000 元∕月84 例、＞5 000 元∕月41 例；独居37 例；有宗教信仰41 例；有家庭支持139 例；有社会支持116例；严重程度：轻度（抑郁自评量表50～59 分）59 例、中度（抑郁自评量表60～69分）71例、重度（抑郁自评量表≥70 分）55 例。对照组中男75 例、女110 例；年龄范围18～68 岁，年龄（50.29±9.06）岁，其中18～44岁（青年）85 例、＞44～59 岁（中年）73 例、＞59 岁（老年）27 例；受教育程度：小学及以下41 例、初高中95例、专科及以上49例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究获商丘市第二人民医院伦理委员会批准（批号：院准字2020 年07 号），病人及其近亲属对研究方案签署知情同意书。

纳入标准：①研究组均确诊为抑郁症病人［6］，具体：病程持续至少2 周并且2 周内每天绝大多数时间有抑郁表现，有情绪低落、无愉快感、兴趣减退、不想做事、疲乏无力、思维迟缓、食欲减退、失眠甚至自杀的观念或行为共9 条标准中至少5 条，可严重影响病人的生活、工作及人际交往并造成痛苦，同时符合以上条项即可确诊，且均为初诊；②对照组均为健康志愿者。排除标准：①合并其他类型精神障碍者，如焦虑症、躁郁症等；②非原发性抑郁症者，如脑卒中后抑郁等；③有沟通障碍者；④有其他类型与BDNF 基因多态性改变有关的疾病者，如颞叶癫痫等；⑤有其他类型可能导致自杀意念、行为的疾病者，如癌症等；⑥已同意参与其他研究者。

1.2 方法BDNF 基因多态性检测：两组均在纳入研究后次日（研究组于开始治疗前）用乙二胺四乙酸二钾抗凝真空抽血管采集外周静脉血5 mL，提取外周血白细胞，采用脱氧核糖核酸（DNA）纯化提取试剂盒提取DNA。采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）检测BDNF Val66Met 基因多态性，引物序列：正向5＇-TCGTTGTATGCGTA-3＇，反向5＇-TGTCCCAGGATGAGT-3＇，预计扩增产物长度：268 bp。将引物稀释，终浓度为20 pmol∕L。实施PCR 反应，扩增反应体系：1 μL DNA 样本、1.5 μL 10×buffer、1.5 μL氯化镁、0.3 μL 10 mmol∕L三磷酸腺苷+各0.5 μL正反向引物+0.2 μL 5 U∕μL Taq酶，加超纯水终体积为15 μL。反应条件：94 ℃ 2 min，94 ℃20 s，56 ℃ 20 s，72 ℃ 40 s，共35个循环，最后72 ℃ 3 min。取扩增反应产物3 μL，向其中加入1 μL 10×Taq DNA ligase buffer、0.125 μL Taq DNA ligase（40 U∕μL），探针每条0.01 μL（10 p），加超纯水至终体积为10 μL，94 ℃ 30 s，56 ℃ 3 min，共30 个循环。取1 μL 反应产物，向其中加入10 μL 混有Mark 的上样loading，95 ℃ 3 min，冰水浴后利用测序仪检测。

自杀意念、行为评价：采用自杀意念自评量表（SIOSS）［7］评价，包括绝望（第2、3、4、8、11、14、16、17、19、20、23、26 题，共12 题）、乐观（第1、7、10、21、22题，共5题）、睡眠（第5、12、18、24题，共4题）和掩饰（第6、9、13、15、25 题，共5 题）共4 个因子、26 题，每题“是”计1 分，“否”计0 分，其中第1、5、6、7、9、10、13、15、21、25 题反向计分，总分≥12 分记为有自杀意念，＜12 记为无自杀意念。自杀行为采用专家访谈方式确定，分为有自杀行为和无自杀行为。

1.3 观察指标观察两组BDNF 基因多态性，研究组自杀意念、行为的调查结果。

1.4 统计学方法采用Hardy-Weinberg 平衡定律进行遗传平衡检验。SPSS 20.0 软件进行统计学检验。计量资料若符合正态分布，采用±s描述，采用t检验，多样本比较采用单因素方差分析；计数资料采用例（%）描述，采用χ2检验。采用logistic 回归分析探讨研究组自杀意念、行为的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组BDNF 基因多态性比较两组BDNF Val66Met 基因型分布与等位基因频率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。两组BDNF Val66Met基因型频率分布均符合Hardy-Weinberg 平衡规律（χ2=1.98、0.13，P=0.136、0.713）。

表1 抑郁症初诊病人185例与健康志愿者185例BDNF Val66Met基因型分布与等位基因频率比较∕例（%）

2.2 研究组不同临床特征病人SIOSS 评分比较研究组SIOSS 评分为（10.34±2.15）分，范围为4～20分，共有82 例有自杀意念，占比44.32%（82∕185）。不同性别、年龄、受教育程度及是否有宗教信仰病人SIOSS 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），且离婚∕丧偶病人SIOSS评分高于未婚、已婚（P＜0.05），无业病人SIOSS 评分高于在编人员、普通职员∕个体户（P＜0.05），收入水平＜3 000 元∕月SIOSS 评分高于3 000～5 000、＞5 000 元∕月（P＜0.05），独居、无家庭支持、无社会支持SIOSS评分均高于非独居、有家庭支持、有社会支持（P＜0.05），BDNF Val66Met GG 基因型SIOSS评分高于AA、AG基因型（P＜0.05），见表2。

表2 抑郁症初诊病人185例SIOSS评分比较∕（分， ± s）

表2 抑郁症初诊病人185例SIOSS评分比较∕（分， ± s）

注：SIOSS为自杀意念自评量表，BDNF为脑源性神经营养因子。

一般资料性别男女年龄18～44岁＞44～59岁＞59岁受教育程度小学及以下初高中专科及以上婚姻状态未婚已婚离婚∕丧偶职业在编人员例数SIOSS评分F（t）值（0.31）P值0.760 77 108 10.28±2.09 10.38±2.26 0.10 0.906 89 71 25 10.40±2.31 10.32±2.19 10.18±2.11 0.01 0.990 44 94 47 10.30±2.10 10.35±2.28 10.36±2.25 48.69＜0.001 73 58 54 8.73±1.98 10.02±2.01 12.86±3.05 85.12＜0.001普通职员∕个体户无业收入水平＜3 000元∕月3 000～5 000元∕月＞5 000元∕月独居是否宗教信仰有无家庭支持有无社会支持有无BDNF Val66Met基因型AA AG GG 62 68 55 8.04±1.95 9.78±2.04 13.63±3.04 58.29＜0.001 60 84 41 13.12±3.08 9.45±1.76 8.10±1.52（26.85）＜0.001 37 148 19.22±3.36 8.12±1.88（0.08）0.937 41 144 10.32±1.95 10.35±2.18（13.37）＜0.001 139 46 9.10±2.14 14.09±2.35（8.65）＜0.001 116 69 9.25±2.08 12.17±2.44 37.79＜0.001 42 18 125 7.65±1.77 10.02±2.48 11.29±2.50

2.3 研究组自杀意念的危险因素分析有、无自杀意念病人婚姻状态、职业、收入水平、BDNF Val66Met 基因型分布比较差异有统计学意义（P＜0.05），有自杀意念病人离婚∕丧偶、无业、＜3 000 元∕月、独居、无家庭支持、无社会支持、BDNF Val66Met GG 基因型、G 等位基因均高于无自杀意念病人（P＜0.05），AA 基因型低于无自杀意念病人（P＜0.05），见表3。

表3 抑郁症初诊病人185例有无自杀意念病人一般资料比较∕例（%）

将单因素分析结果中P＜0.05 的因素纳入logistic 多元回归分析模型，采用逐步向前法筛选危险因素。结果发现，离婚∕丧偶、无业、＜3 000 元∕月、独居、无家庭支持、无社会支持、BDNF Val66Met GG 基因型均是研究组有自杀意念的危险因素，见表4。

表4 抑郁症初诊病人185例有自杀意念的危险因素logistic回归分析

2.4 研究组自杀行为的危险因素分析研究组中共有33 例有自杀行为，占比17.84%（33∕185）。有、无自杀行为病人收入水平、BDNF Val66Met 基因型分布比较均差异有统计学意义（P＜0.05），有自杀行为病人＜3 000 元∕月、无家庭支持、BDNF Val66Met GG 基因型、G 等位基因均高于无自杀行为病人（P＜0.05），AA 基因型低于无自杀行为病人（P＜0.05），见表5。

表5 抑郁症初诊病人185例有无自杀行为病人一般资料比较∕例（%）

将单因素分析结果中P＜0.05 的因素纳入logistic 多元回归分析模型，采用逐步向前法筛选危险因素。结果发现，＜3 000 元∕月、无家庭支持、BDNF Val66Met GG 基因型均是研究组有自杀行为的危险因素，见表6。

表6 抑郁症初诊病人185例有自杀意念的危险因素logistic回归分析

3 讨论

抑郁症的发生涉及生物化学、神经内分泌紊乱、神经免疫异常、睡眠与脑电生理改变、脑影像学改变、遗传因素、心理社会因素等［8-10］。在抑郁症病人中，常出现自杀意念、行为，本研究中有自杀意念占比44.32%、有自杀行为占比17.84%，低于杨文娇等［11］报道的14.49%与卢和丽等［12］报道的6.79%，但与Suneson 等［13］报道的结果相符，可能是因为病人的病情、病程、干预措施等不同所致，但均可证实抑郁症病人可有自杀意念、行为，且不仅可影响身心健康，还可危及其生命安全。因此探讨抑郁症病人自杀意念、行为的产生机制及危险因素十分必要。

BDNF 在神经系统中广泛表达，其表达异常与中枢神经系统损伤、认知功能与心理韧性等均有关。本研究结果中研究组与对照组BDNF Val66Met基因型分布和等位基因频率均相近，提示BDNF 基因多态性可能与抑郁症的遗传易感性无关。本研究还发现BDNF Val66Met GG 基因型病人SIOSS 评分高于AA 和AG 基因型病人，进一步logistic 多元回归分析结果中显示BDNF Val66Met GG 基因型均是抑郁症病人有自杀意念、行为的危险因素，既往周霞等［14］报道指出BDNF Val66Met基因型分布与抑郁症病人的大脑结构改变有关，其中GG 基因型占比增高与左侧楔前叶增大有关，而楔前叶与海马、丘脑有神经联系，主要参与情景记忆的编码和提取，还可影响病人悲观的人格特质，增加自杀风险。刘佳等［15］报道显示BDNF Val66Met GG 基因型与认知功能障碍也有关，另有研究［16］指出抑郁症病人认知功能与自杀意念呈正相关。本研究结果均与上述报道相符。

此外本研究还显示，研究组离婚∕丧偶、无业、收入水平＜3 000 元∕月、独居、无家庭支持、无社会支持的SIOSS 评分均较高，且离婚∕丧偶、无业、＜3 000 元∕月、独居、无家庭支持、无社会支持均是抑郁症病人有自杀意念的危险因素，与既往报道［17-19］结果相符。离婚∕丧偶病人婚姻生活不幸福、家庭不圆满，可加重抑郁症病人的自杀意念；无业可引起病人的自卑感，增加其悲观、厌世的风险；月收入越少，病人的社会生活压力越大，对其精神和心理造成的压力也越大；独居病人由于缺乏家属照护和社会支持，无家庭支持、无社会支持均可影响病人的精神心理健康，诱发自杀意念。本研究还发现，＜3 000 元∕月、无家庭支持均是抑郁症病人有自杀行为的危险因素，原因如上所述。但是离婚∕丧偶、无业、独居、无社会支持并不是影响抑郁症病人有自杀行为的危险因素，可能与样本量少、结果存在偏倚风险等有关。因此针对抑郁症病人应积极控制上述因素，控制自杀意念和自杀行为，保障病人的精神心理健康和生命安全。

综上所述，BDNF 基因多态性可能与抑郁症的发生无关，但离婚∕丧偶、无业、＜3 000 元∕月、独居、无家庭支持、无社会支持、BDNF Val66Met GG 基因型均是抑郁症病人有自杀意念的危险因素，且＜3 000 元∕月、无家庭支持、BDNF Val66Met GG 基因型均是抑郁症病人有自杀行为的危险因素，应针对上述因素进行干预。但是BDNF Val66Met GG 基因型影响抑郁症自杀意念、行为的机制尚不明确，且本研究样本量稍少可能导致结果存在偏倚，后续应重点探讨分子机制，并增加样本量进一步研究。