舒新乐，侯亚儒，张莹

作者单位：汉中市中心医院，a老年病科，b呼吸内科，陕西 汉中723000

高血压的主要临床表现为血压升高且长期处于血压较高的状态，通常还会伴有焦虑、抑郁等心理疾病症状［1］。随着生活工作压力的增大，高血压合并焦虑的发病率逐年上升，且心理焦虑程度影响着高血压病人的治疗效果［2］。高血压合并焦虑病人治疗积极性低、效果不佳，通常该类病人生活质量较差，易引发一系列并发症［3］。焦虑近年来已发展成为主要公众健康问题，临床对其诊断主要依靠主观评估，缺乏客观诊断标准，易出现误诊现象，导致病人无法及时得到干预治疗［4］。微RNA（miRNA）在人体的功能作用正逐步被研究，大量研究证明，miRNA在大脑发育阶段、神经元成熟及突触形成过程等神经系统发育方面发挥着重要的调控作用［5］。据报道，miR-501-3p、miR-663、miR-4505等多种miRNA 在焦虑病人血清中异常表达，影响焦虑病程的发展［6］。胰岛素样生长因子-1 受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R）属于IGF1的跨膜酪氨酸激酶受体，是胰岛素样生长因子家族的一员，可调节细胞增殖、分化、凋亡等过程，与心血管疾病的发生密切相关［7］。据报道，IGF1R在高血压、冠心病、抑郁症等相关疾病中异常表达，影响着病情的发生与发展［8-9］。本研究旨在分析高血压合并焦虑病人血清miR-451a、IGF1R 表达水平与焦虑程度的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020 年2 月至2022 年1 月在汉中市中心医院进行治疗的高血压病人160 例，根据样本量估算公式N=Z2×［P×（1-P）］∕E2，Z=1.96，E=7%，P=0.5 时，N为196，其中160 例病人同意参加本研究，排除36例不符合纳入标准的病人。病人年龄（66.82±6.37）岁，范围为57～80岁，男88例，女72例，所有病人均行汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估，由两名精神科医生采用检查和交谈的方式进行HAMA评估和临床检查诊断，综合评估诊断结果将病人分为高血压组60 例、高血压合并轻度焦虑组48 例、高血压合并中度焦虑组32 例和高血压合并重度焦虑组20例，收集整理所有病例的临床基础资料。纳入标准：（1）高血压病人均符合《中国高血压防治指南2018 年修订版》［10］诊断标准；（2）所有病人均进行HAMA 评分［11］，评估焦虑程度；（3）本人或其近亲属知情且已签署知情同意书，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。排除标准：（1）伴有严重肝脏、肾脏、心脏、脑部疾病者；（2）伴有自身免疫性疾病者；（3）伴有传染性疾病、恶性肿瘤病人；（4）高血压确诊前已出现焦虑状者。

1.2 方法

1.2.1 样本收集 采集高血压病人入院后静脉血4～6 mL，3 500 r∕min 离 心15 min 后 取 上 层 血 清，-80 ℃保存备用。

1.2.2 血清miR-451a 水平检测 用实时荧光定量PCR 方法检测miR-451a 相对表达量。按照RNA 提取试剂盒（赛默飞世尔科技有限公司）操作说明提取标本中的总RNA，然后将RNA反转录为cDNA，根据实时荧光定量PCR 试剂盒（上海联硕生物科技有限公司）操作说明进行操作。PCR 反应条件：95 ℃预变性10 min，95 ℃变性5 s，60 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，共40 个循环。以U6 作为内参基因，采用2-ΔΔCt值表示相对表达水平，相关引物购自北京擎科有限责任公司。引物序列为：miR-451a 正向5"-TCCGATTGAGTCATTACCAT-3"，反向5"-GTGCAGG GTCCGAGGT-3"；U6 正 向5"-TCCGATCGTGAAGCGTTC-3"，反向5"-GTGCAGGGTCCGAGGT-3"。

1.2.3 血清IGF1R 水平检测 采用ELISA 法检测IGF1R 表达水平，严格按照人IGF1R ELISA 检测试剂盒（上海臻科生物科技有限公司）操作说明进行检测，采用全自动定量酶标仪检测吸光度，绘制标准曲线计算血清IGF1R水平。

1.2.4 汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估 HAMA 主要从病人焦虑心理、紧张、失眠、呼吸系统症状等14个方面进行评估，所有项目采取0～4 分的5 级评分法，评估标准：HAMA＜7 分，无焦虑状；7 分≤HAMA＜14分，可能有焦虑现象；14分≤HAMA＜21分，肯定有焦虑现象；21 分≤HAMA＜29 分，有明显焦虑；HAMA≥29分，有严重焦虑。

1.3 统计学方法采用SPSS 25.0 软件进行数据分析，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验，多组间计量资料比较及进一步的两两比较分别采用单因素方差分析及SNK-q检验，采用Pearson法分析HAMA 评分与病人血清miR-451a、IGF1R 表达水平的相关性，采用logistic 回归分析高血压合并焦虑的影响因素，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高血压组和高血压合并焦虑组血清miR-451a、IGF1R 表达水平高血压合并焦虑组病人血清miR-451a 水平低于高血压组，IGF1R 水平高于高血压组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 高血压组和高血压合并焦虑组血清微RNA-451a（miR-451a）、胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）水平分析∕ ± s

表1 高血压组和高血压合并焦虑组血清微RNA-451a（miR-451a）、胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）水平分析∕ ± s

组别高血压组高血压合并焦虑组t值P值例数60 100 miR-451a 0.88±0.30 0.51±0.13 10.78＜0.001 IGF1R∕（μg∕L）2.14±0.60 2.96±0.76 7.13＜0.001

2.2 高血压160例血清miR-451a、IGF1R表达水平的比较高血压合并中、重度焦虑组病人血清miR-451a 水平低于高血压合并轻度焦虑组，IGF1R 水平高于高血压合并轻度焦虑组，差异有统计学意义（P＜0.05），高血压合并重度焦虑组病人血清miR-451a水平低于高血压合并中度焦虑组，IGF1R 水平高于高血压合并中度焦虑组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 高血压合并焦虑100例血清微RNA-451a（miR-451a）、胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）水平分析∕ ± s

表2 高血压合并焦虑100例血清微RNA-451a（miR-451a）、胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）水平分析∕ ± s

组别轻度焦虑组中度焦虑组重度焦虑组F，P值t，P轻度比中度t，P轻度比重度t，P中度比重度例数48 32 20 miR-451a 0.59±0.14 0.48±0.11 0.38±0.09 22.52，＜0.001 3.74，＜0.001 6.18，＜0.001 3.41，0.001 IGF1R∕（μg∕L）2.66±0.62 3.08±0.66 3.51±0.74 12.51，＜0.001 2.89，0.005 4.86，＜0.001 2.18，0.034

2.3 血清miR-451a、IGF1R 水平与HAMA 评分的相关性分析HAMA 评分与病人血清miR-451a、IGF1R表达水平的相关性，结果显示，血清miR-451a水平与HAMA 评分呈负相关（r=-0.50，P＜0.001），血清IGF1R 水平与HAMA 评分呈正相关（r=0.43，P＜0.001）。

2.4 高血压组、高血压合并焦虑组临床病理特征分析与高血压组相比，高血压合并焦虑组病人血压、C-反 应蛋 白、IL-6、IGF1R 水 平较 高，IL-10、miR-451a 水平较低，差异有统计学意义（P＜0.05），两组病人年龄、性别、BMI、吸烟史、总胆固醇、三酰甘油、尿酸、血糖间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.5 高血压合并焦虑发生的影响因素以高血压病人是否合并焦虑情绪作为因变量（高血压合并焦虑=1，高血压=0），以2.4 单因素分析结果中P＜0.10的指标作为自变量，年龄、收缩压、舒张压、C-反应蛋白、IL-6、IL-10、miR-451a、IGF1R 均为连续变量，变量进入模型为Enter。多因素logistic 回归分析结果显示，收缩压、舒张压、IL-6、IL-10、miR-451a、IGF1R水平为高血压合并焦虑的影响因素（P＜0.05）。见表4。

表4 多因素logistic回归分析高血压合并焦虑100例的影响因素

3 讨论

高血压疾病是一种身心性疾病，病人通常伴有焦虑倾向，焦虑不仅可以引发病人高血压，同时高血压症状会引起焦虑加重，两者相互影响，相互促进，影响病人生活质量［12］。广泛性焦虑是指人们对于很多事情或环境极易产生不可控制或过度的担忧，从而会引发一系列身体症状，例如坐立不安、注意力无法集中、睡眠障碍、易激动等［13］。高血压合并焦虑病人会大大增加脑血管疾病患病风险，早期诊断并及时干预对保证病人生活质量具有重要的意义［14］。目前临床研究认为高血压合并焦虑的发生与神经功能紊乱、机体出现炎症反应、自身免疫系统紊乱等神经系统损伤有关［15］。罗利玲等［16］研究结果表明，高血压合并焦虑病人血清IL-6、C-反应蛋白水平显著高于高血压病人，IL-10水平显著低于高血压病人（P＜0.05），C-反应蛋白与IL-6呈正相关，与IL-10 呈负相关，提示IL-6、IL-10、C-反应蛋白水平与病人焦虑发生相关。本研究结果显示，高血压合并焦虑病人血清IL-6、C-反应蛋白水平显著高于高血压病人，IL-10 水平显著低于高血压病人（P＜0.05），IL-6、IL-10为高血压合并焦虑的影响因素（P＜0.05），提示IL-6、IL-10 和C-反应蛋白水平变化与焦虑发展密切相关。

miRNA 是一类小分子非编码RNA，广泛存在于人体各个部位，对机体内环境的平衡稳定起着关键性作用，随着不同疾病的发生发展而产生不同的变化［17］。机体内miRNA 种类众多，多种miRNA 在中枢神经系统中表达，参与并影响神经细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程［18］。miRNA 在人体基因多态性和表型多态性方面发挥着重要作用，一方面属于基因结构的组成部分，另一方面可通过介导遗传信息通路发挥基因表达调控作用［19-20］。据报道，焦虑病人体内多种miRNA 异常表达，例如miR-4674 水平显著上调，miR-124a 水平显著下调，其表达水平与焦虑程度密切相关［21-22］。本研究结果显示，高血压合并焦虑组病人血清miR-451a 水平显著低于高血压组（P＜0.05），高血压合并轻、中、重度焦虑组病人血清miR-451a 水平依次降低，组间差异有统计学意义（P＜0.05），血清miR-451a 水平与HAMA 评分呈负相关（r=-0.50，P＜0.05），回归分析显示miR-451a水平为高血压合并焦虑的影响因素（P＜0.05），提示miR-451a 水平与高血压合并焦虑病人焦虑程度密切相关。

IGF1R 属于IGFs 家族一员，在生物体生长发育过程中发挥着重要作用，IGF1R 在机体内与IGF1 结合参与各组织细胞增殖、迁移、分化等过程，影响机体内部平衡［23］。IGF1R 在多种类型细胞表面表达，研究发现心肌IGF1R 基因在自发性高血压病人血清中表达异常升高，促进心血管细胞增殖［24］。另有研究表明，IGF1R在抑郁症病人血清中表达升高，经过治疗后，抑郁症病人症状缓解，IGF1R水平也较之前明显降低［25］。本研究结果显示，高血压合并焦虑组病人血清IGF1R 水平显著高于高血压组（P＜0.05），高血压合并轻、中、重度焦虑组病人血清IGF1R 水平依次升高，组间差异有统计学意义（P＜0.05），血清IGF1R 与HAMA 评分呈正相关（r=0.43，P＜0.05），回归分析显示IGF1R水平为高血压合并焦虑的影响因素（P＜0.05），提示IGF1R 水平也与高血压合并焦虑病人焦虑程度密切相关。

本研究主要探讨了高血压合并焦虑病人血清miR-451a、IGF1R 表达及其与焦虑程度的关系，由于样本量较小，后续需扩大样本选择范围进行进一步验证研究。并且对于单纯焦虑病人血清miR-451a、IGF1R 表达与焦虑程度是否有关，还需后续重新设计实验进行深入研究。

综上所述，高血压合并焦虑病人血清中miR-451a低表达，IGF1R高表达，且与病人焦虑程度密切相关。