周吉欽，徐博，赵华容，高清，覃东升，王于超

细菌性中枢神经系统感染是临床常见的疾病之一，具有隐匿性强、进展程度快、疗程长等特点［1］。中国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）2021 年的监测数据显示，检出率排名前5 位的细菌分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌［2］。由多重耐药（multidrug resistance，MDR）和广泛耐药（extensively drug-resistance，XDR）革兰阴性杆菌引起的脑室炎具有毒性大、死亡率高、耐药机制复杂等特点，容易形成阻塞性脑积水，导致患者死亡。目前，可在脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中保持敏感性并达到治疗浓度的抗菌药物有限，临床医生面对严重的中枢神经系统感染往往束手无策［3-4］。头孢他啶阿维巴坦（ceftazidime/avibactam，CAZ/AVI）是头孢菌素和 β-内酰胺酶抑制剂的联合抗菌药物，对耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacilli，CRGNB）具有较好的抑制活性［5］。该药于2019 年获批在中国上市，用于治疗复杂的腹腔内感染以及肺部感染。值得注意的是，药品说明书中未提及其用于中枢神经系统感染的有效性和安全性。目前，国内外应用CAZ/AVI治疗中枢神经系统CRGNB 感染的研究仅限于少量病例报道［6］。基于此，本研究对CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的相关文献进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略及筛选标准

收集关于CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的文献。以“头孢他啶阿维巴坦”“碳青霉烯类耐药”“革兰阴性杆菌”“脑室炎”等为关键词检索中国知网、维普期刊、万方数据库等中文数据库；以“ceftazidime/avibactam”“carbapenemsresistance”“ventriculitis”等为关键词检索Pub-Med、Embase 等英文数据库，例如PubMed 的检索式为“（（（ceftazidime-avibactam）OR carbapenems resistance）AND ventriculitis）”。检索时限均为建库至2023 年4 月30 日。

纳入标准：①临床病例报道类文献。②患者年龄不限的文献。③患者诊断疾病为脑室炎的文献。④CSF 病原体明确为CRGNB、菌种不限的文献。

排除标准：①含有重复病例的文献。②报道的病例中不包含中枢神经系统感染患者的文献。③中枢神经系统感染病原菌无法判断的文献。④仅为流行病学调查或分子机制研究，无治疗经过的文献。⑤讨论了耐碳青霉烯类的肠杆菌科细菌，但未明确菌株例数的文献。

1.2 研究方法

由 2 位研究者独立按照纳入与排除标准筛选文献，遇到分歧时讨论解决。收集患者性别、年龄、诊断、合并感染、手术操作、病原学结果、CSF 生化指标、药物治疗方案及预后情况等信息。对所得结果进行描述性分析。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况

经检索及筛选，共获得有效文献13 篇［7-19］，均为案例报道，涉及有效病例18 例。其中，男性11 例（61.11%），女性5 例（27.78%），未描述2例（11.11%）；年龄2.5～69 岁。除1 例未描述外，主要诊断包括颅脑损伤（7 例，38.89%）、脑出血（3例，16.67%）、脑脓肿（3 例，16.67%）、脑梗死（1例，5.56%）、松果体肿瘤（1 例，5.56%）、蛛网膜下腔出血（1 例，5.56%）和神经母细胞瘤（1 例，5.56%）。8 例患者明确行神经外科手术［7-11］且植入脑室外引流术或脑室腹腔分流术等相关装置。感染菌株以耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，CRKP）（10 例，55.56%）为主，其次为耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA）（7 例，38.89%），其中有1 例为CRKP 和CRPA 混合感染［18］；洋葱伯克霍尔德菌、大肠埃希菌较少；明确混合感染患者9 例（50%），表现为颅内感染合并血流感染或肺部感染。CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎相关文献的基本情况见表1。

表1 CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎相关文献的基本情况

2.2 CSF 生化指标情况

共7 例患者明确报道了CSF 生化指标结果，提示CAZ/AVI 治疗颅内CRGNB 感染具有较好的疗效。在接受CAZ/AVI 治疗前后，CSF 白细胞计数下降百分比的范围为91.43%～99.98%；CSF 总蛋白水平仅1 例上升，其余均呈下降趋势，下降百分比的范围为37.82%～97.86%；CSF 葡萄糖水平仅2 例下降，下降百分比分别为5.88%和7.35%。CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的CSF 生化指标情况见表2。

表2 CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的CSF 生化指标情况

2.3 治疗方案及预后情况

18 例患者病情均较重，且在应用CAZ/AVI 前均使用了其他抗菌药物（如头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南、环丙沙星等）。多数患者均为静脉用药或合并鞘内或脑室内注射的局部给药方式，包括单用CAZ/AVI 静脉滴注3 例（16.67%），CAZ/AVI 联合1 种抗菌药物静脉滴注8 例（44.44%），静脉用药联合鞘内或脑室内注射的局部用药7 例（38.89%）。17 例报道了应用CAZ/AVI 治疗的疗程，平均疗程为（34.12±18.29）天。10 例报道CSF 或脑组织细菌培养转阴结果，细菌平均转阴时间（8.20±5.78）天。临床治愈率达94.44%，CAZ/AVI 治疗过程中除未描述的研究外均无不良反应发生。CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的治疗方案及预后情况见表3。

3 讨论

CAZ/AVI 是目前治疗肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等严重感染的一线药物，其主要通过头孢他啶与青霉素结合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs）结合，抑制细胞壁合成过程中的肽聚糖交联，导致细菌细胞裂解和死亡来发挥抗菌活性，阿维巴坦则保护头孢他啶免于被多种β-内酰胺酶降解［20］。2012～2014 年国际最佳耐药监测网（International Network for Optimal Resistance Monitoring，INFORM）收集到革兰阴性菌株34 062 株，其中99.5%的分离株对CAZ/AVI 敏感，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属和奇异变形杆菌等；与其他抗菌药物相比，除对产金属β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的体外抑菌活性非常有限外，CAZ/AVI 对上述革兰阴性菌的抑菌活性具有优势［21］。本研究报道感染菌株以CRKP 和CRPA 为主（其中1 例为混合感染），对CAZ/AVI 均表现敏感。体外研究表明，CAZ/AVI 对于83.5% 的美罗培南耐药的肠杆菌科分离株依旧敏感，且与头孢他啶和头孢吡肟相比，头孢他啶阿维巴坦保留了对产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）和（或）质粒介导的AmpC 酶的肠杆菌分离株的有效体外活性［22］。此外，产AmpC 酶的菌株孔蛋白丢失可能导致菌株对碳青霉烯类抗菌药物耐药，而CAZ/AVI 保留了肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniaecarbapenemases，KPC）阳性肠杆菌科菌株的优异体外活性［23］。

《2017 年美国感染病学会医疗相关性脑室炎和脑膜炎临床实践指南》（2017Infectious DiseasesSocietyofAmerica’sClinical PracticeGuidelinesforHealthcare-Associated VentriculitisandMeningitis）指出，对于治疗革兰阴性杆菌引起的脑室炎和脑膜炎疗程一般为21天，由CRGNB 引起的感染则需要更长时间［24］。头孢他啶很少透过血脑屏障，但当脑膜受损或发炎时，CSF 中头孢他啶浓度可达4～20mg/L 或更高。Bellouard 等［25］利用液相色谱-质谱法在常规治疗的药物监测中发现，有2 例患者CSF 样本中的头孢他啶浓度为24.9mg/L。而关于阿维巴坦透过血脑屏障的研究甚少；一项脑膜炎模型兔的体外研究发现，头孢他啶和阿维巴坦的CSF 暴露量分别为血浆中药时曲线下面积（area under the curve，AUC）的43%和38%［26］，提示CAZ/AVI 在炎性脑膜中仍有穿透可能。本研究中的CRGNB 对CAZ/AVI均表现敏感，主要药物治疗方案为CAZ/AVI 静脉滴注联合鞘内或脑室内注射给药，临床治愈率达94.44%，10 例报道了细菌培养转阴结果，细菌平均转阴时间（8.20±5.78）天。此外，CSF 生化结果同样表明CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎疗效较佳。提示CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎具有一定的临床应用前景，也为未来进一步研究CAZ/AVI 提供了参考。

综上所述，虽然以CAZ/AVI 为基础的方案治疗CRGNB 感染致脑室炎的临床疗效较佳，但尚未广泛应用于临床。本研究存在一定局限性，因均为案例报道，存在偏倚风险，考虑CRGNB 感染引起的颅内感染具有疗程较长、病死率较高以及治疗难度大等特点，且目前临床可选择的能透过血脑屏障的抗菌药物有限，CAZ/AVI 不失为一个可以考虑的方案。期待未来有更多报道或系列关于CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的研究，为临床提供更多的治疗参考。