汪明 程彩云

【摘要】 目的：采用比索洛尔联合单硝酸异山梨酯治疗心肌缺血患者，以期探究心肌缺血安全有效的治疗方案，提高总体效果。方法：纳入2019年1月—2021年1月在九江学院第二附属医院接受诊治的120例心肌缺血患者进行研究，采用完全随机分组法分为观察组和对照组，各60例。两组入院后均行一般治疗，在此基础上对照组采用比索洛尔联合硝酸甘油治疗，观察组采用比索洛尔联合单硝酸异山梨酯治疗，两组出院后仍居家治疗。治疗3个月时，评估两组左心室功能[左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）]、血管内皮功能[一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）]，记录两组治疗前及治疗结束后1个月的症状发作频次；治疗期间观察两组不良反应。结果：治疗3个月，观察组LVEF高于对照组，LVEDD、LVESD均低于对照组，观察组血清NO高于对照组，血清ET-1水平低于对照组（P<0.05）。治疗期间两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗结束后1个月，两组心绞痛发作次数较治疗前均减少，观察组少于对照组，心绞痛发作持续时间相较于治疗前均缩短，观察组短于对照组（P<0.05）。结论：心肌缺血患者采用比索洛尔联合单硝酸异山梨酯治療后左心室功能得以改善，心绞痛发作频次得以控制，还可改善血管内皮功能，且具有一定安全性。

【关键词】 心肌缺血 比索洛尔 硝酸甘油 单硝酸异山梨酯 心功能 症状发作频次

Application of Bisoprolol Combined with Isosorbide Mononitrate in Patients with Myocardial Ischemia/WANG Ming， CHENG Caiyun. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： 0-071

[Abstract] Objective： To use Bisoprolol combined with Isosorbide Mononitrate in the treatment of patients with myocardial ischemia， in order to explore a safe and effective treatment scheme for myocardial ischemia and improve the overall effect. Method： A total of 120 patients with myocardial ischemia who were diagnosed and treated in the Second Affiliated Hospital of Jiujiang University from January 2019 to January 2021 were included in the study. A complete random grouping method was used to divide patients into the observation group and the control group， with 60 cases in each group. Both groups received general treatment after admission， on this basis， the control group was treated with Bisoprolol complicated with Nitroglycerin， and the observation group was treated with Bisoprolol complicated with Isosorbide Mononitrate， both groups were still treated at home after discharge. At 3 months of treatment， left ventricular function [left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular enddiastolic diameter （LVEDD）， left ventricular endsystolic diameter （LVESD）] and vascular endothelial function [nitric oxide （NO）， endothelin-1 （ET-1）] of the two groups were evaluated. The frequency of symptoms before treatment and 1 month after treatment was recorded in the two groups; the adverse reactions of the two groups were observed during the treatment. Result： At 3 months of treatment， the LVEF in the observation group was higher than that in the control group， LVEDD and LVESD were low than those in the control group， the serum NO in the observation group was higher than that in the control group， and the serum ET-1 level was lower than that in the control group （P<0.05）. There was no statistical significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups during treatment （P>0.05）. 1 month after treatment， the frequency of angina pectoris attacks in the two groups were decreased compared with that before treatment， and the observation group was less than the control group， and the duration of angina pectoris attack was shorter than that before treatment， and the observation group was shorter than the control group （P<0.05）. Conclusion： Bisoprolol combined with Isosorbide Mononitrate can improve left ventricular function， control the frequency of angina pectoris， and improve vascular endothelial function in patients with myocardial ischemia， with a certain safety.

[Key words] Myocardial ischemia Bisoprolol Nitroglycerin Isosorbide Mononitrate Cardiac function Frequency of symptom attack

First-author's address： The Second Affiliated Hospital of Jiujiang University， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.015

心肌缺血是诱发心绞痛、心肌梗死等危险事件的关键因素，且严重的心肌缺血可导致左心室功能减退，增加左心室重构、心力衰竭风险，一定程度上增加病死率^[1]。心肌缺血具有众多诱因，以高血压、糖尿病等诱发的冠心病为主。比索洛尔为临床常用的降压药物，可抑制心律失常，且与其他药物聯合使用可防治心力衰竭发生，利于降低心肌缺血并发症风险^[2]。硝酸甘油常用于治疗抗心肌缺血，在心肌缺血发病时，通过含服硝酸甘油可快速扩张心血管，改善心肌供血^[3]。但长期应用硝酸甘油易出现药物耐受而影响治疗效果，临床多以间歇给药方式缓解患者病情。单硝酸异山梨酯是治疗冠心病的长期维持用药，与硝酸甘油作用机制相似，可通过扩张血管、降低血管阻力，改善心肌供血量，对于防治心绞痛、心肌梗死等具有显著优势^[4]。目前已有研究证实，单硝酸异山梨酯可减轻心力衰竭患者心肌缺血程度，利于延缓心力衰竭病情进展^[5]。本研究将比索洛尔分别联合硝酸甘油和单硝酸异山梨酯治疗心肌缺血患者，观察其病情改善情况，为临床优化心肌缺血治疗方案提供一定参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取九江学院第二附属医院2019年1月—2021年1月收治的120例心肌缺血患者作为研究对象。纳入标准：（1）心肌缺血符合文献^[6]《内科学》中相关诊断，并经冠状动脉造影检查确诊；（2）均因冠心病导致心肌缺血；（3）伴有心绞痛、胸闷等症状，均住院接受药物治疗；（4）院前经一般治疗后症状仍未好转。排除标准：（1）合并急性心肌梗死；（2）合并扩张型心肌病；（3）合并凝血功能障碍；（4）合并肺源性心脏病；（5）近3个月发生心脏不良事件；（6）近期发生急性应激事件；（7）既往有心脏手术史。采用完全随机分组法将120例患者分为观察组和对照组，各60例。患者及其家属签均署知情同意书，研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者均遵医嘱卧床休息、停止活动，并行一般治疗，如控制血压、血糖、血脂，严格禁烟禁酒等。在此基础上，对照组采用比索洛尔联合硝酸甘油治疗，治疗方法：口服富马酸比索洛尔片（生产厂家：岳阳新华达制药有限公司，批准文号：国药准字H20173037，规格：5 mg）起始剂量为2.5 mg/次，1次/d，视情况调整剂量，最大剂量为10 mg/d；心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油片（生产厂家：太原市振兴制药有限责任公司，批准文号：国药准字H14021640，规格：0.5 mg/片）0.25～0.5 mg/次，可5 min重复含服1次，直至疼痛缓解，若含服15 min且剂量达到3片后症状仍未缓解，应立即就医。观察组采用比索洛尔联合单硝酸异山梨酯治疗，治疗方法：比索洛尔用法用量与对照组相同，口服单硝酸异山梨酯片（生产厂家：安徽永生堂药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20074036，规格：20 mg）10～20 mg/次，2、3次/d，若患者症状较重可增加剂量至40 mg/次。两组出院后继续居家治疗，共治疗3个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）左心室功能：治疗前、治疗3个月，采用超声心动图（飞利浦公司，型号：CX-50）检查患者左心室功能，包括左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）。（2）症状发作频次：记录患者治疗前、治疗结束后1个月每周心绞痛发作次数、每次发作的持续时间。（3）血管内皮功能：治疗前、治疗3个月时，采集两组空腹外周静脉血8 mL，以3 500 r/min速率离心10 min获取血清（离心半径为10 cm，离心机购自湖南凯达科学仪器有限公司，型号：KL04A）待检，采用放射免疫法（试剂盒购自上海纪宁实业有限公司）检测血清一氧化氮（nitric oxide，NO）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平。（4）不良反应：治疗期间定期电话随访，记录两组不良反应发生情况，如持续性头痛、低血压（血压<90/60 mmHg，表现为出汗、虚脱等症状）、消化系统症状（如恶心呕吐、口干等）、面色潮红等，比较两组不良反应总发生率。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

观察组男36例，女24例；年龄52～74岁，平均（63.14±2.25）岁；体重指数（body mass index，BMI）18.6～25.2 kg/m²，平均（21.88±0.72）kg/m²；冠心病病程2～10年，平均（6.08±0.74）年；冠状动脉病变支数：单支16例、多支44例。对照组男40例，女20例；年龄54～72岁，平均（63.42±2.14）岁；BMI 18.5～25.2 kg/m²，平均（21.85±0.69）kg/m²；冠心病病程2～10年，平均（6.15±0.75）年；冠状动脉病变支数：单支20例、多支40例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组左心室功能比较

治疗前两组左心室功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月，两组LVEF均较治疗前升高，LVEDD、LVESD均较治疗前降低，且观察组LVEF较对照组高，LVEDD、LVESD均较对照组低（P<0.05）。见表1。

2.3 两组症状发作频次比较

治疗前两组症状发作频次比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗结束后1个月，两组心绞痛发作次数相较治疗前均减少，观察组少于对照组，发作持续时间相较于治疗前均缩短，观察组短于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组血清NO、ET-1比较

治疗前，两组血清NO、ET-1比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月，两组血清NO水平较治疗前升高，血清ET-1水平较治疗前降低，且观察组NO水平较对照组高，ET-1水平较对照组低（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应总发生率比较

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ²=0.370，P=0.543），见表4。

3 讨论

心肌缺血可加重左心室负荷，导致代偿性心肌扩张、心室肥厚，进而导致左心室心功能减退，增加心力衰竭风险^[7]。有研究指出，左心室功能减退可导致LVEF降低，进一步导致全身器官供血不足，诱发全身性症状，增加病死风险^[8]。因此，为降低心肌缺血患者病死率，临床应选择一种安全有效的治疗方案，改善心肌血流灌注，改善患者心功能。

研究指出，心肌缺血发病时，交感神经张力和肾上腺皮质激素均明显增加，可促进血液中儿茶酚胺释放，诱发心肌缺血相关症状^[9]。比索洛尔属于β受体阻滞剂，可通过抑制儿茶酚胺类物质释放，抑制交感神经兴奋性，进而延长心肌舒张期，一定程度上可改善心肌代谢，减轻心肌负荷，进而减轻心肌缺血症状^[10-11]。比索洛尔还可通过抑制心脏收缩力，减少心肌耗氧、稳定心率变化等途径减轻心脏负荷程度，以发挥抗心肌缺血作用^[12]。桂翔^[13]研究显示，比索洛尔可通过减轻冠心病心力衰竭患者心肌缺血症状，改善左心室心功能，利于减轻心力衰竭病情。另有研究显示，比索洛尔联合其他药物可发挥不同效果^[14]。因此，对于单一用药效果不佳患者，可考虑将比索洛尔联合其他药物使用进一步改善疗效。

硝酸甘油属于硝酸酯类药物，可通过促进平滑肌内环磷酸鸟苷增多，减轻平滑肌收缩性，进而促进血管扩张，改善心肌血流灌注，减轻心肌缺血程度^[15]。硝酸甘油虽可快速缓解心绞痛症状，但长期或过量应用可导致耐受现象，长期应用不仅疗效有限，且会增加药物不良反应，反而加重患者病情^[16]。而单硝酸异山梨酯不仅具有扩张血管作用，还可增强心肌耐受性^[17]。有研究显示，较硝酸甘油相比，采用单硝酸异山梨酯可长期维持疗效，利于改善心功能^[18]。本研究结果显示，比索洛尔联合单硝酸异山梨酯治疗心肌缺血患者可進一步改善左心室功能。究其原因在于：单硝酸异山梨酯具有扩张血管作用，可通过扩张外周静脉将血液贮集于外周血管，减少回心血量，进而降低心脏血流阻力，降低心脏负荷程度，利于改善心室壁张力，改善左心室功能^[19]。赵锴等^[20]研究显示，比索洛尔联合单硝酸异山梨酯可有效减少心绞痛发作时间，减轻心肌缺血对心功能造成的损伤，认为比索洛尔联合单硝酸异山梨酯可进一步改善疗效。由此可见，比索洛尔联合单硝酸异山梨酯治疗心肌缺血可进一步改善左心室功能。

心绞痛是心肌缺血的主要临床表现，心绞痛频繁且持续发作不仅影响患者生存质量，且可伴随呼吸困难、心律失常等不良事件，对患者生命安全造成危害。现阶段，临床以舌下含服硝酸甘油为治疗心绞痛的基础方法，但整体应用效果有限^[21]。本研究观察比索洛尔联合单硝酸异山梨酯对心绞痛发作的控制情况，结果发现，观察组治疗后患者心绞痛发作频次显著降低。究其原因为：单硝酸异山梨酯可通过扩张冠状动脉，促使心肌缺血区血流重新分布，改善心肌血流灌注，利于增加心肌耐受性，减轻心肌细胞损伤，防治心绞痛发作；还可促进周围动脉扩张，降低外周血管阻力，利于减少心肌耗氧，减轻心脏负荷程度，利于长期改善心绞痛发作频次^[22]。而比索洛尔可通过降低心脏收缩力和心率，减少心肌耗氧量，联合单硝酸异山梨酯使用可进一步减轻心肌缺血性损伤，利于防治心绞痛发作。

有研究指出，血管内皮功能与心肌缺血程度有关，内皮功能障碍可导致冠状动脉收缩-舒张异常，影响心肌血流灌注，导致心肌缺血性损伤^[23]。NO、ET-1为内皮细胞分泌的重要物质，其中NO具有舒张血管作用，可通过抑制血小板聚集，发挥抗动脉粥样硬化作用；ET-1具有持续收缩血管作用，可导致血管腔狭窄，减少心血管血流量，影响心肌供血。因此，改善NO、ET-1水平利于改善血管内皮功能，减轻心肌损伤。本研究发现，比索洛尔联合单硝酸异山梨酯可改善心肌缺血患者血管内皮功能。分析原因为：单硝酸异山梨酯可通过促进血液中NO释放，激活环磷酸鸟苷蛋白激酶活性，增强血管平滑肌松弛度，利于血管扩张，改善心脏血流量，减轻心肌缺血性损伤^[24]。Sizova等^[25]研究也发现，采用单硝酸异山梨酯治疗冠心病患者可改善血管内皮功能，减轻左心功能损伤。由此可见，采用比索洛尔联合单硝酸异山梨酯可改善心肌缺血患者血管内皮功能。本研究在两组用药安全性方面提示，两组不良反应总发生率并无显著性差异，由此说明，较硝酸甘油相比，比索洛尔联合单硝酸异山梨酯具有一定安全性。但本研究结束后尚未对患者进行远期随访，未观察两组远期不良事件发生情况，研究结果仅限于评估心肌缺血患者近期疗效，以此成为研究局限。今后研究将在治疗结束后延长随访周期，进一步观察比索洛尔联合单硝酸异山梨酯对心肌缺血患者预后（心脏不良事件）的改善效果，提高研究价值。

综上所述，比索洛尔联合单硝酸异山梨酯治疗心肌缺血患者可进一步改善左心室功能和血管内皮功能，利于降低心绞痛发作频次，具有一定安全性。

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（收稿日期：2023-03-24） （本文编辑：郝天煜）

①九江学院第二附属医院 江西 九江 332000

②中国人民解放军联勤保障部队庐山康复疗养中心

通信作者：汪明