肖莫凡 冉 艳 雷张妮 邵佳媛 陈羽玲 厉英超

1.西安交通大学第一附属医院消化内科，陕西西安 710061；2.西安交通大学第二附属医院消化内科，陕西西安 710004

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）及克罗恩病（Crohn’s disease，CD），是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，以腹痛、腹泻、体重减轻为主要临床特点，容易并发骨量减少、骨质疏松等肠外表现。维生素D 可以调节钙磷代谢，促进肠道对钙、磷的吸收，刺激生理状态下成骨细胞和破骨细胞介导的骨转换，在维持骨骼健康、防治骨质疏松方面发挥着重要作用。此外，维生素D 在癌症、2 型糖尿病、心血管疾病和炎症性疾病等骨代谢领域之外的作用也受到越来越多的关注。维生素D 缺乏不仅增加了IBD 发病风险，并且在IBD的发生及发展过程中发挥着独特作用。与此同时，IBD患者由于吸收不良、肠道炎症、使用激素和饮食摄入不足等原因加剧了维生素D 缺乏[1]。随着维生素D-维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）信号通路与IBD 相关研究的不断深入，维生素D 作为IBD 的辅助治疗策略受到了广泛关注。本文将总结IBD 患者维生素D 缺乏的因素和影响，以及维生素D 补充制剂在IBD 中的治疗效果及补充方案，为IBD 患者选择维生素D 作为辅助治疗提供临床参考。

1 维生素D 的生理代谢过程

维生素D 主要包括维生素D2（麦角钙化醇）及维生素D3（胆钙化醇）两种形式，均可通过饮食补充经肠道吸收进入血液循环。维生素D3主要通过紫外线照射皮肤内源性合成产生，与维生素D 结合蛋白或白蛋白相结合，运往肝脏，经过第一次羟化，形成25-（OH）D3（骨化二醇），随后运往肾脏经过二次羟化，形成活性维生素D 即1，25-（OH）2D3（骨化三醇）。后者与全身广泛分布的VDR 结合后，与视黄醇X 受体形成异源二聚体，由此转移到细胞核中，选择性地结合靶基因的启动子区域中维生素D 反应元件，促进或抑制靶基因的转录[2]。

2 维生素D 缺乏与IBD 的关系

2.1 IBD 患者中维生素D 缺乏的患病率

维生素D 缺乏的定义目前尚无统一标准，目前大多数研究仍然采用2011 年内分泌学会临床实践指导方针中的标准：25-（OH）D3低于20 ng/ml 为维生素D 缺乏，21～29 ng/ml 为维生素D 不足[3]。在IBD 患者中，维生素D 水平明显低于健康人群，相较于UC 患者，CD 患者更易出现维生素D 缺乏。一项回顾性研究通过调查256 例CD 患者和121 例UC 患者发现，63%的CD 患者中维生素D 水平低于20 ng/ml，UC 患者中为55%[4]。在亚洲人群中，维生素D 缺乏的比例显著高于白种人[5]，这意味着维生素D 缺乏的问题在亚洲IBD 患者中应引起充分重视。

2.2 IBD 患者缺乏维生素D 的相关因素

维生素D 缺乏可以由多种因素引起。一方面，日照、饮食、肥胖等人群中维生素D 缺乏的共同因素同样是IBD 患者维生素D 缺乏的重要原因。冬季维生素D 缺乏发生率明显高于夏季，而且随着居住纬度的增加IBD 发病率明显升高[6]，可能是不同纬度、不同季节的变化引起日照的改变，从而影响皮肤内源性合成维生素D3。IBD 患者由于富含脂肪的鱼类、蛋黄等天然维生素D 摄入量不足或吸收不良，使饮食摄入的维生素D 进一步减少[7]。另一方面，病程、胃肠道手术史、使用糖皮质激素等导致IBD 患者维生素D 缺乏的特异性因素也不容忽视。既往有肠道手术史、病程较长和全结肠炎的患者，维生素D 水平相对较低[8-9]。IBD 患者还容易并发肝胰胆管系统疾病，如原发性硬化性胆管炎、IBD 相关的急慢性胰腺炎等[10]。这不仅可能加重维生素D 吸收不良，甚至可能引起维生素D活化障碍，从而加重维生素D 缺乏。

2.3 维生素D 缺乏与IBD 自然病程的关系

血清维生素D 水平降低与IBD 疾病活动性、复发率及临床结局恶化的风险密切相关。研究表明IBD患者血清25-（OH）D3水平与炎症标志物和疾病活动评分呈负相关[11-12]。相较于内镜缓解的IBD 患者，内镜下活动期患者的血清维生素D 水平较低[13]。此外，维生素D 缺乏患者疾病复发风险、IBD 相关住院率及外科手术风险明显升高，并且与治疗方案升级、医疗服务利用率提升存在相关性[11]。然而，血清25-（OH）D3水平能否作为炎症标志物预测IBD 患者的炎症状态目前尚未达成一致性结论。除25-（OH）D3水平之外，血清维生素D 结合蛋白水平、1，25-（OH）2D3水平、游离/总25-（OH）D3比率等指标与IBD 患者炎症活性也存在相关性[14]。因此，维生素D 状态与体内炎症水平是否相关，以及25-（OH）D3能否作为最佳参数代表维生素D 水平衡量慢性炎症状态有待进一步讨论。

3 维生素D 的外源性补充治疗

由于VDR 在全身广泛分布并且1，25-（OH）2D3可以直接调控钙稳态之外的多种基因，表明除骨代谢外，维生素D 在体内发挥着更为广泛的作用。研究表明，为维生素D 缺乏的IBD 患者补充维生素D，能提高患者生活质量评分，降低疾病活动指数、炎症标志物水平及疾病复发率[15]。

3.1 补充维生素D 治疗IBD 的机制

3.1.1 肠道上皮完整性 功能良好的肠道上皮是一道重要的物理屏障，肠道屏障功能的破坏是IBD 发生的重要原因。首先，过度免疫反应会引起肠道上皮凋亡增加，导致肠道屏障功能受损。维生素D 能够有效抑制肠道内炎症反应，维持肠道上皮完整性[16]。其次，肠道上皮紧密连接相关蛋白表达水平的变化，也会影响肠道上皮通透性。紧密连接蛋白Claudin-2 作为一种有孔膜蛋白，能够调节肠道上皮紧密连接，控制钠、钾和水通过肠屏障的细胞旁间隙，在IBD 患者炎症肠道区域中表达上调，导致上皮屏障受损、水通量增加。与野生型小鼠比较，VDR 敲除小鼠在沙门氏菌感染后Claudin-2 蛋白水平、肠道上皮通透性、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 显著增加[17]。因此，维生素D/VDR 信号通路在抑制肠上皮凋亡、调节肠道上皮紧密连接蛋白表达、维持肠道黏膜屏障完整性方面发挥了重要作用。

3.1.2 肠道菌群 由于细菌微生物组不表达VDR，维生素D 可能是通过细菌产物或者肠道上皮细胞和免疫细胞中的VDR 信号间接影响IBD 患者的菌群构成。拟杆菌门和厚壁菌门等专性厌氧菌通过对碳水化合物进行发酵，在肠道内产生丁酸盐，能够增加小鼠肠上皮VDR 表达，因此IBD 患者肠道VDR 的下调可能与肠道微生物群中的乳杆菌减少、变形菌门增加密切相关[18]。此外，肠道微生物受肠道上皮细胞、Paneth 细胞、单核巨噬细胞分泌抗菌肽调节，在VDR 敲除小鼠中，Paneth 细胞数量减少、异常分化，抗菌肽分泌缺陷，自噬功能受损，导致对病原体清除功能下降，菌群多样性较野生型小鼠也有明显下降[19]，表明维生素D在调节肠道微生物群组成方面的关键作用。

3.1.3 调节免疫 维生素D/VDR 信号通路是先天性和适应性免疫系统的重要调节剂。在先天性免疫中，维生素D 可以促进巨噬细胞向M2 型分化，分泌抗炎细胞因子白细胞介素-10 和转化生长因子-β 促进组织修复，抑制肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6 分泌[20]。此外，1α，25-（OH）2D3能够促进耐受性树突状细胞发育，表现为抗原呈递和共刺激分子表达降低及促炎性细胞因子分泌减少[21]。维生素D 对适应性免疫的影响主要表现为抑制Th1/Th17 细胞及白细胞介素-2、γ干扰素、白细胞介素-17 和肿瘤坏死因子-α 等细胞因子的产生，同时增强Treg 细胞的功能抑制慢性炎症和自身免疫[22]。因此，维生素D 在调节免疫方面具有抗炎、促进免疫耐受的作用。

3.2 维生素D 补充制剂剂型选择

3.2.1 胆钙化醇/麦角钙化醇 胆钙化醇（维生素D3）与麦角钙化醇（维生素D2）为维生素D 的两种主要形式，是天然维生素D 补充剂。胆钙化醇与麦角钙化醇在肠道内的吸收率为79%，经肠道吸收后由乳糜微粒转运，经淋巴途径转运后进入血液循环[23]。胆钙化醇在提高和维持血清25-（OH）D3浓度方面的效力比等量麦角钙化醇高87%，并且所产生的维生素D 储存量是等量麦角钙化醇的2～3 倍[24]。这可能与两者结构上的差异相关，麦角钙化醇在碳22 和23 之间存在一个双键，碳24 上有一个甲基，而胆钙化醇不包含这些侧链，造成两者与维生素D 结合蛋白及VDR 的亲和力存在差异。

3.2.2 骨化二醇 正常人肠道对骨化二醇吸收率达93%，由于骨化二醇更具亲水性，在肠道吸收后，直接进入门静脉，不依赖于胆汁酸的存在和胶束的形成，因此在吸收不良或肝功能受损的情况下可以提供有效的补充[23]。骨化二醇在体内消除半衰期（约2 周）低于胆钙化醇（约2 个月）[25]，因此骨化二醇可快速提高血清25-（OH）D3水平。一项荷兰的临床研究证实了补充骨化二醇能使25-（OH）D3浓度在更短时间内达到更高水平[26]。然而，Sosa Henríquez 等[25]认为，胆钙化醇在降低骨质疏松性骨折风险及其他多种健康获益方面具有更多的临床证据，而骨化二醇更适用于肝功能衰竭或严重肠道吸收不良的人群。

3.2.3 阿法骨化醇 阿法骨化醇，即1α-（OH）D3，进入体内后经过肝脏25-羟化酶作用，可迅速活化，无需经过肾脏代谢，更适用于老年人、肾功减退或1α 羟化酶缺乏或减少的患者。Miheller 等[27]第一次证明了活性维生素D 相较于胆钙化醇可以显著降低IBD 患者疾病活动指数和C 反应蛋白水平，并且显著改善患者的生活质量，但这种改善在短期内作用更明显。

3.2.4 骨化三醇 骨化三醇，即1，25-（OH）2D3，无需经过肝脏、肾脏羟化，是维生素D 的活化形式。目前尚未在IBD 患者中开展相关临床研究。在非酒精性脂肪性肝病受试者中研究发现，与胆钙化醇组比较，骨化三醇改善了血清胰岛素水平及胰岛素抵抗，并且与肝酶和胆固醇水平的显著降低关联性更大[28]。骨化三醇可以改善肝脏对胰岛素的反应，调节肝脏炎症和纤维化。此外，其通过抑制核因子-κB 信号传导及Th17 活性、减少促炎性细胞因子的产生等途径抑制自身免疫，具有强大的抗炎作用。因此，骨化三醇能否在IBD患者中发挥相似的治疗作用，有待进一步研究。

综上所述，IBD 患者维生素D 补充制剂选择的原则：在肝肾功能正常的患者中，胆钙化醇及麦角钙化醇等天然维生素D 补充制剂更适用；肝功受损或肠道吸收不良者可选择骨化二醇或骨化三醇作为补充制剂；肾功减退、1α 羟化酶缺乏者，可以选择阿法骨化醇或骨化三醇等活性维生素D，用药期间需严密监测血清钙、磷水平。

3.3 维生素D 补充剂量

内分泌学会基于骨骼健康的条件下认为＞50 岁人群每日推荐维生素D 摄入量应达到600～800 IU[3]。IBD 患者营养素吸收不良，在补充维生素D 时通常需要较高剂量才能达到理想水平。Karimi 等[29]研究发现，高剂量（2 000 IU/d）相较于低剂量（1 000 IU/d）能够显著提高血清25-（OH）D3水平和UC 患者生活质量，同时降低维生素D 缺乏患者的疾病活动度。2020年一篇临床实践指导指出，旨在使IBD 患者的25-（OH）D3浓度达到30 ng/ml，补充50 000 IU/周的麦角钙化醇或2 000～4 000 IU/d 胆钙化醇[25-（OH）D3＜30 ng/ml补充2000IU/d，25-（OH）D3＜20ng/ml 补充4 000 IU/d]，8～12 周后复查，若达到30 ng/ml，继续1 000～2 000 IU/d胆钙化醇维持剂量并在疾病静止时停药[30]。目前探索性临床试验设计对受试者所补充的维生素D 剂量高于600～800 IU/d，波动于1 000～10 000 IU/d。这意味着维生素D 在IBD 患者中发挥抗炎及免疫调节作用的剂量高于维持骨骼健康的推荐剂量。

3.4 维生素D 补充的时间窗

由于不同人群对维生素D 的需求量不同，且会随着病理生理变化而发生波动，因此最佳血清25-（OH）D3浓度并不能一概而论。一般而言，维生素D水平低于20 ng/ml，应额外补充维生素D。美国医学研究所提出血清25-（OH）D3水平达到20 ng/ml 可满足至少97.5%人群骨骼健康的需求，高于50 ng/ml 应引起临床医生对潜在不良反应的关注[31]。内分泌学会提出血清中25-（OH）D3水平高于30 ng/ml 可能对降低癌症、自身免疫性疾病、2 型糖尿病、心血管疾病和传染病的风险有额外获益[3]。为了获得骨骼健康之外的诸多益处，IBD 患者补充维生素D 所要达到的目标剂量一般高于目前基于骨骼健康所形成的推荐标准，其所要达到的最低水平多集中于30～40 ng/ml。因此，IBD患者若出现维生素D 水平低于20 ng/ml，可选择适合的制剂开始补充维生素D，一般不得超过50 ng/ml。

总之，维生素D 缺乏在IBD 患者中广泛存在，并且与疾病严重程度、复发风险等密切相关，补充维生素D 制剂不仅能维持IBD 患者骨骼健康，同时也具有一定免疫调节作用，体现为改善IBD 患者病情，降低疾病复发率、IBD 相关手术率等。补充胆钙化醇相较于麦角钙化醇能更加有效提升维生素D 水平，但活性维生素D 制剂及其不同补充剂量在IBD 患者中的治疗效果仍然缺乏足够的临床数据，有待设计大样本临床试验来进一步证实其对IBD 的治疗潜力。