林莉娴，龙邦盛，王宝爱

（1.海口市中医医院内五科，海南 海口 570000； 2.海口市中医医院重症医学科，海南 海口 570000；3.海口市中医医院内一科，海南 海口 570000）

慢性阻塞性肺气肿是一种慢性呼吸系统疾病，以反复胸闷气喘、咳嗽咳痰为主要表现，严重时可诱发呼吸衰竭而危及生命，本病死亡率较高，已成为全球性医学问题［1］，其病因复杂，目前认为与吸烟、环境污染、免疫功能紊乱、病毒感染等因素相关［2］，气道炎症反应、气道高反应是其重要特征，而纤维化、炎性因子失衡、氧化应激失衡等多种因素与其发病相关，其中炎性因子失衡被视为导致各种病理机制形成的中枢［3］，炎症反应持续存在时可引起小气道纤维化，管壁结缔组织沉积，形成气道重塑，进一步加重气流受限［4］。西医大多采用糖皮质激素类药物、支气管舒张剂吸入来治疗慢性阻塞性肺气肿，目的是控制病情发展，预防急性发作威胁患者生命，但不能从根本上解决问题［5］。中医认为，慢性阻塞性肺气肿发病在肺，与肺、脾、肾等脏腑相关，宿痰阻肺为主要病因，肺肾亏虚是临床常见中医证型［6］。资生定喘方由玉屏风散联合定喘汤调整而来，加强了补益肺肾功效，符合此类患者治疗需求，本研究考察该方对肺肾两虚型慢性阻塞性肺气肿患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018 年11 月至2021 年10 月收治于海口市中医医院的132 例肺肾两虚型慢性阻塞性肺气肿患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组66 例，2 组一般资料见表1，可知差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准（编号20180805）。

表1 2 组一般资料比较（n＝66）

1.2 诊断标准

1.2.1 西医（慢性阻塞性肺气肿） 参考文献［7］ 报道，（1） 咳嗽咳痰，胸闷，气短，严重时可出现喘息甚至三凹征； （2） 吸入支气管舒张剂后肺功能仍降低，FEV1/FVC＜70%； （3） 肺部叩诊清音。

1.2.2 中医（肺肾两虚型） 参考文献［8］ 报道，主证咳嗽咳痰，胸闷气喘； 次证气短，腰膝酸软，自汗，舌淡苔薄白，脉沉细。

1.3 纳入标准 （1） 慢性阻塞性肺气肿稳定期； （2） 辨证为肺肾两虚型； （3） 1 个月内未接受其他治疗； （4） 患者了解本研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准 （1） 慢性阻塞性肺气肿急性发病期；（2） 合并支气管哮喘、支气管炎、呼吸道恶性肿瘤； （3）有消化道溃疡； （4） 妊娠期妇女； （5） 有精神障碍； （6）治疗依从性差。

1.5 治疗手段 对照组采用常规治疗，即噻托溴铵粉吸入剂（德国勃林格殷格翰制药公司，批号20181006、20191005、20200601） 18 μg、每天1 吸。观察组在对照组基础上采用资生定喘方，组方药材炙黄芪30 g、人参6 g、淮山药20 g、熟地黄15 g、山茱萸10 g、白术（麸炒） 15 g、茯苓15 g、姜半夏10 g、麻黄10 g、款冬花10 g、陈皮10 g、苏子10 g、地龙10 g、蛤蚧6 g、炙甘草3 g，乏力明显者，人参加至10 g； 五心烦热者，加地骨皮10 g； 自汗出者，加五味子10 g； 食欲降低者，加砂仁6 g，由医院中药房统一提供，每天1 剂。2 组均连续治疗3 个月。

1.6 指标检测 （1） Gal-3、IL-6、TGF-β1 水平，采用ELISA 法检测，其中Gal-3、IL-6 试剂盒购自武汉博士康生物工程有限公司（批号20180706、20210804），TGF-β1 试剂盒购自南京建成生物工程研究所 （批号20201003、20210905）； （2） miR-145、miR-210 表达，采用实时荧光定量PCR 仪（美国Bio-Rad 公司，型号CFX96） 检测； （3）肺功能指标，包括FEV1/FVC、FVC、PEF，采用肺功能仪（日本美能公司，型号AS-507） 检测； （4） CAT 评分［7］、中医证候评分［8］、6 min 步行距离，其中CAT 评分包括睡眠、外出、咳痰、活动、爬楼、胸闷、咳嗽7 个项目，依据严重程度分3 级，分级越高越严重，分值最高5 分； 中医证候评分包括咳嗽咳痰（2 分，偶有发作； 4 分，反复发作； 6 分，咳嗽咳痰持续存在，难以缓解）、胸闷气喘（2分，偶尔出现胸闷气短，能自行缓解； 4 分，胸闷气喘经常发作； 6 分，持续存在）、气短（1 分，稍感气短； 2 分，气短反复发作，可暂时缓解； 3 分，气短持续存在，动则发作）、腰膝酸软和自汗（1 分，程度轻，1 周发作天数不足3 d； 2 分，1 周发作天数3～6 d； 3 分，每天都发作）。

1.7 疗效评价 参考文献［8］ 报道，（1） 显效，治疗后症状明显缓解，中医证候评分降低70% ～95%； （2） 有效，治疗后症状有所缓解，中医证候评分降低30% ～70%；（3） 无效，治疗后症状未明显改善甚至加重，中医证候评分降低＜30%。总有效率＝ ［（显效例数+有效例数） /总例数］ ×100%。

1.8 统计学分析 通过SPSS 22.0 软件进行处理，计量资料以（±s） 表示，组间比较采用t检验； 计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 miR-145、miR-210 表达 治疗后，2 组血清miR-145、miR-210 表达降低 （P＜0.05），以观察组更明显 （P＜0.05），见表2。

表2 2 组miR-145、miR-210 表达比较（±s，n＝66）

表2 2 组miR-145、miR-210 表达比较（±s，n＝66）

注： 与同组治疗前比较，＃P ＜0.05； 与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别miR-145 miR-210治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 7.83±1.62 5.12±0.90＃ 21.27±3.95 14.62±2.17＃观察组 7.97±1.27 3.63±0.51＃△20.36±3.648.04±1.63＃△

2.2 IL-6、Gal-3、TGF-β1 水平 治疗后，2 组血清IL-6、Gal-3、TGF-β1 水平降低 （P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 2 组IL-6、Gal-3、TGF-β1 水平比较（±s，n＝66）

表3 2 组IL-6、Gal-3、TGF-β1 水平比较（±s，n＝66）

注： 与同组治疗前比较，＃P＜0.05； 与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别IL-6/（pg·mL-1）Gal-3/（ng·mL-1）TGF-β1/（μg·L-1）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组162.95±28.17125.81±18.14＃13.83±2.629.12±1.90＃75.27±16.9558.92±9.17＃观察组164.98±27.6183.59±14.12＃△13.97±2.276.63±1.21＃△76.36±16.7439.04±5.63＃△

2.3 肺功能指标 治疗后，2 组FEV1/FVC、FVC、PEF升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 2 组肺功能指标比较（±s，n＝66）

表4 2 组肺功能指标比较（±s，n＝66）

注： 与同组治疗前比较，＃P＜0.05； 与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别（FEV1/FVC）/%FVC/%PEF/（L·s-1）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组59.91±5.8765.85±6.29＃70.43±4.6075.96±6.93＃3.65±0.834.25±0.57＃观察组60.23±5.6070.95±5.63＃△70.97±4.4978.13±5.29＃△3.76±0.744.69±0.48＃△

2.4 CAT 评分、中医证候评分、6 min 步行距离 治疗后，2 组CAT 评分、中医证候评分降低（P＜0.05），6 min 步行距离延长（P＜0.05），以观察组更明显 （P＜0.05），见表5。

表5 2 组CAT 评分、中医证候评分、6 min 步行距离比较（±s，n＝66）

表5 2 组CAT 评分、中医证候评分、6 min 步行距离比较（±s，n＝66）

注： 与同组治疗前比较，＃P＜0.05； 与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别CAT 评分/分中医证候评分/分6 min 步行距离/m治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组14.27±2.048.53±1.65＃15.19±2.046.62±1.39＃349.06±45.52419.85±63.43＃观察组14.68±2.195.76±0.68＃△15.36±2.292.97±0.67＃△351.38±46.47485.82±75.15＃△

2.5 临床疗效、急性发作次数 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），急性发作次数更少（P＜0.05），见表6。

表6 2 组临床疗效、急性发作次数比较［例（%），±s，n＝66］

表6 2 组临床疗效、急性发作次数比较［例（%），±s，n＝66］

注： 与对照组比较，△P＜0.05。

组别显效有效无效总有效急性发作次数/次对照组15（22.73）40（60.60）11（16.67）55（83.33）1.98±0.73观察组26（39.39）37（56.06）3（4.55）63（95.45）△1.42±0.59△

3 讨论

慢性阻塞性肺气肿发病机制复杂，主要涉及氧化应激、炎症反应等因素方面，诱发气道黏液高分泌、慢性炎症、气道重塑，进而引发不可逆、持续的气流受限［9］，本病治疗重点在于控制稳定期病情，噻托溴铵粉吸入剂是一线治疗药物，但并不能有效解决气道重塑问题，故中西医结合治疗已成为相关研究热点［10］。

miRNA 是一类单链非编码RNA 分子，miR-145、miR-210 是临床上常见的亚型，参与炎症反应、免疫损伤等过程，与慢性阻塞性肺气肿发生存在密切关系，炎症反应时其表达失调［11］。IL-6 是由Th1 细胞分泌的关键性高稳定性促炎性因子，其水平活化可促使肥大细胞脱颗粒，刺激炎性渗出，诱发炎性风暴［12］。本研究发现，治疗后观察组血清miR-145、miR-210 表达及IL-6 水平低于对照组，炎症反应得到有效改善，表明资生定喘方有助于减轻炎症反应，降低Gal-3、IL-6 水平，促进气道炎症改善。Gal-3 可参与炎症反应发生，慢性阻塞性肺气肿急性加重期患者血清其水平高于恢复期患者，病区升高程度与吸烟指数及炎症反应严重程度呈现正相关［13］。炎症反应持续存在可引发纤维化进程，而后者是气道重构的基础［14］，刘达富等［15］发现，慢性阻塞性肺气肿患者Gal-3 水平高于健康同龄人群，随着病情改善后其数值可接近正常水平。TGF-β1 可通过调控多靶点参与纤维化发展，TGF-β1/Smad3/AP 通路激活是气道组织中细胞纤维化的关键，研究表明该因子可促使中性粒细胞聚集，阻碍气道组织中细胞外基质降解，提高成纤维细胞含量，进而使小气道壁厚度增加，最终导致气道重塑［16］。本研究发现，治疗后观察组血清IL-6、Gal-3、TGFβ1 水平低于对照组，气道重塑得到预防，表明资生定喘方可调节TGF-β1，预防纤维化，进而缓解气道重塑。另外，治疗后观察组FEV1/FVC、FVC、PEF 高于对照组，肺功能得到有效改善； CAT 评分、中医证候评分低于对照组，6 min 步行距离更长，总有效率更高，表明资生定喘方可提高临床疗效，促进病情好转。

中医认为，慢性阻塞性肺气肿急性稳定期患者症状平稳，体质以虚为主，治疗当以补益肺肾为主，佐以化痰平喘。资生定喘方中炙黄芪补益肺脾，肺气足则宗气充足，促进宣降功能恢复，为君药； 人参补充元气，补益肺脾肾；炒白术健脾、固表止汗，茯苓健脾、安神，两者均入脾经，合用共奏益气健脾功效； 淮山药补益脾肾、止泻； 熟地黄滋补肝肾、养阴填精，肾精充足则肾气得以恢复； 麻黄宣肺解表、平喘，苏子化痰平喘，两药合用一升一降，促进肺宣发肃降功能恢复，合为臣药； 山茱萸补益肝肾、固精缩尿，与熟地黄合用则益肾之力增； 姜半夏燥湿化痰、散结； 款冬花润肺化痰、止咳； 地龙化瘀通络、利尿平喘，蛤蚧温肾助阳、益精血平喘，促进肾纳气功能恢复； 陈皮有化痰之功效，合为佐药； 炙甘草为使药，调和诸药。研究表明，黄芪、人参提取物可提高免疫力，有助于预防纤维化［17］； 款冬花、苏子提取物可抑制气道炎症，促进痰液排出； 姜半夏可抑制腺体分泌，且具有镇咳作用［18］。

综上所述，资生定喘方对肺肾两虚型慢性阻塞性肺气肿患者有重要临床治疗意义。但本研究还存在不足，如未进行远期随访，今后将对该方预防急性发作频率的作用进行观察，从而更好地评估疗效。