刘桂元，罗利亚，李 晓，韩思路，鲁文思，白银亮，张有成

（1.兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 730000； 2.兰州大学第二医院药学部，甘肃 兰州 730000；3.兰州大学第二医院普外科，甘肃 兰州 730000）

炎症是机体产生的防御反应过程，其本质是促炎和抗炎之间的体内平衡失调［1］。在分子水平上，炎症病因可分为损伤相关的分子模式和病原相关的分子模式［2］。炎症发生后免疫细胞产生的细胞因子对机体产生不利影响，炎症失控可进一步引起脓毒性休克以及多器官功能障碍综合征。因此，炎症与全身各系统疾病相关，阻断炎性细胞和炎性介质的分泌是治疗炎症的关键点。

药用植物作为抗炎活性成分的来源，在预防各种炎症性疾病中起着至关重要的作用［3］。大黄蒽醌类化合物因具有显著的抗炎活性和对炎症疾病的治疗作用而受到重视。大黄对脓毒症患者凝血功能紊乱的治疗作用研究发现，给药后患者C 反应蛋白表达降低，提示大黄具有抗炎作用［4］。大黄酸通过抑制引起炎症反应和代谢异常的细胞因子和白介素分泌表现出抗炎活性，对各种关节炎的具有治疗作用［5］。

尽管越来越多的研究集中于蒽醌类化合物的抗炎作用及其治疗全身炎症性疾病的机制，但很少关注蒽醌类化合物在多种炎症信号通路之间的串扰关系，对信号通路的调控是串扰信号网络的综合结果，必须从系统和整体的角度来理解大黄蒽醌类化合物的分子作用机理，这可以为精确治疗和合理用药提供理论依据［6］。因此，本文综述了大黄蒽醌类化合物的抗炎作用、炎症信号通路调控机理及应用，以期待为基础研究和临床应用提供参考。

1 大黄蒽醌化合物类型

蒽醌类化合物是大黄的主要药效学成分［7］，所占比例为3% ～5%［8］，目前从大黄中已分离得到30 多种蒽醌类化合物，主要分为游离型和结合型。游离型蒽醌主要包含大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、异大黄素、土大黄素、虫漆酸D 等； 结合型蒽醌是由游离蒽醌和糖基结合而成的糖苷，糖苷种类繁多，结合型蒽醌包括芦荟-大黄素-8-葡糖苷、大黄酸8-葡萄糖苷、大黄素-8-葡糖苷、大黄素甲醚二葡萄糖苷、大黄素-6-葡萄糖苷等［8］。

2 调控炎症和细胞过程的特点

炎症是许多疾病的典型伴随症状，与癌症过程具有相似的机制，在对抗有害刺激物（包括刺激物、损伤、病毒、细菌和细胞） 中起着关键作用。炎症反应是由各种信号通路触发的，特别是NF-κB/MAPK 信号通路，NF-κB 被认为是治疗炎性疾病的经典靶点［9］。作为NF-κB 信号通路的典型激活剂，脂多糖（LPS） 诱导大量的炎症因子表达并加重炎症反应，进一步对生物体造成炎性损害［10］。

研究表明，大黄蒽醌类化合物通过多靶点、多通路串扰，调控抗炎过程。大黄酸、大黄素、芦荟大黄素在体外可剂量依赖地抑制LPS 刺激小鼠单核巨噬细胞白血病细胞（RAW264.7） 引起的炎症，其作用机制为双靶点抑制NFκB p65 和诱导型一氧化氮合酶（iNOS） 活性，该研究还发现相同剂量下，芦荟大黄素的抗炎作用强于大黄素、大黄酸，这3 种蒽醌类化合物抗炎能力的差异主要源自其分子结构支链引起的疏水作用，与蒽醌类化合物结合的受体具有疏水口袋，芦荟大黄素分子结构的疏水作用强于大黄素、大黄酸，故具有更强的抗炎作用［11］。大黄酸通过抑制磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）、p38 信号通路，活化细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2） 表达、抑制TLR4 /NF-κB 表达，从而抑制LPS刺激的小鼠小胶质细胞（BV2） 中的神经炎症［12］。大黄酸可在体外产生炎性细胞因子和基质金属蛋白酶，降低甲型流感病毒诱导的氧化应激，激活TLR4、Akt、p38、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、MAPK、NF-κB 途径，从而抑制甲型流感病毒复制，突出了其多靶点抗炎的特点［13］。

此外将大黄蒽醌类化合物与其他中药联合作用于炎症的研究也印证了多种途径交互调节炎症的观点。大承气汤（含蒽醌类活性化合物与其他中药成分） 作用于急性胰腺炎大鼠模型后，发现大黄不仅逆转了线粒体损伤，而且其活性成分大黄酸通过激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路和抑制AMP 依赖的蛋白激酶 （AMPK） 活性来保护线粒体损伤［14］。将黄连与大黄联用研究两者对自发性2 型糖尿病大鼠模型的药效，并从肠道菌群-炎症反应途径探索其机制，发现两者联用可通过抑制肝脏和胰腺组织含有吡啶结构域3 的富含亮氨酸的核苷酸-结合结构域重复家族（NLRP3）炎性小体活化介导的炎症反应及大鼠肠道菌群的失衡状态，修复肠道屏障损伤。这可能参与黄连、大黄通过肠道菌群-炎症反应途径调控代谢紊乱、减轻炎症反应作用相关［15］。

3 调控炎症和细胞过程的途径

3.1 NF-κB 信号通路与NLRP3 炎症小体 红细胞衍生核因子E2 相关因子2 （Nrf2） 最初是氧化还原稳态的主要调节因子，它是通过激活内源性抗氧化剂系统影响细胞氧化还原状态的关键转录调节因子［16］。随着新靶基因的发现，Nrf2 不仅在氧化还原稳态中起关键作用，还影响线粒体功能、DNA 修复和炎症［17］。TLRs 在急性炎症反应细胞的吞噬作用、细胞信号传导［18］和细胞凋亡［19］的调节中起着重要作用。在所有TLRs 中，TLR4 的配体是脂多糖，这是革兰氏阴性细菌的细胞壁成分。已经证实TLR4 与急性肠损伤和肠感染密切相关［20］。TLR4 /NF-κB 途径与急性肠、肺损伤密切相关［21-22］。NF-κB 家族由5 个成员组成，包括p50、p52、p65/RelA、RelB、c-Rel，它们以非活性二聚体的形式与NF-κB 抑制剂IκB 结合存在于细胞质中［23］。活化的NF-κB 迅速转移到细胞核并介导包括多种因素在内的基因转导。已经发现了IκB 家族的3 个成员，包括IκBα，IκBβ、IκBε。其中，IκBα 的磷酸化最快，因此，其磷酸化（p-IκBα） 被认为是NF-κB 活化的标志［24］。表面活性剂蛋白A （SP-A） 是蛋白collectin 家族的成员，位于NH2 端的胶原样区域和位于COOH 端的凝集素结构域，SP-A 可以减轻肠黏膜损伤、细胞凋亡和炎症［25］。研究发现，大黄素可通过SP-A 和TLR4/NF-κB 途径可改善大鼠急性肠损伤所致的肠、肺损伤及细胞凋亡，证明大黄素可能成为治疗急性肠、肺损伤的潜在药物［26］。

NLRP3 炎性小体是一种包含NLR 蛋白和含有半胱天冬酶募集结构域的凋亡斑点样蛋白（ASC） 的多蛋白胞质复合物，是先天免疫系统的重要组成部分，可介导caspase-1激活并促进促炎细胞因子IL-1β、IL-18 的分泌，这是对外源性感染或细胞损伤的反应，对于宿主抵抗外源性感染的免疫防御至关重要［27］。它还与自身炎症性疾病［28］在内的某些炎症性疾病的发病机制有关。已证实NLRP3 炎性小体介导caspase-1 激活以及IL-1β、IL-18 的分泌［29］。NLRP3炎性小体介导的caspase-1 激活导致程序性细胞死亡，称为细胞调亡，NLRP3、ASC 与caspase-1 结合构成NLRP3 炎性小体，通过激活和产生IL-1β、IL-18 来诱导炎症［30］。Nrf2是细胞氧化还原平衡的调节因子，已成为各种疾病的重要治疗靶点。在脑缺血再灌注损伤模型中，Nrf2 通过调节Trx1/TXNIP 复合体抑制NLRP3 炎性小体活化［31］。此外，还有研究发现通过Nrf2/ARE 途径可抑制BV2 细胞中ROS诱导的NLRP3 炎性小体活化［32］。大黄素可通过抑制Nrf2/HO-1 信号通路的NLRP3 炎性小体活化，从而有效地保护大鼠免受急性胰腺炎相关性肺损伤［33］。

大黄素、大黄酸是与直接调节TLR4/NLRP3 相关蛋白TLR4、RelA、NF-κB、TNF-α 相关的化合物［34］。一项关于大黄灌肠对肠屏障及5/6 肾切除大鼠肠道菌群影响的研究发现，大黄的干预对TLR4-MyD88-NF-κB 炎症反应和炎症密切相关［35］，大黄素可通过使NF-κB 失活改善LPS 刺激导致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 小鼠的肺损伤和过度的炎性细胞浸润［36］。在高脂血症引起的氧化应激和心脏炎症大鼠模型及体外实验中，芦荟大黄素能降低大鼠促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α 表达［37］。芦荟大黄素在体内和体外均能抑制TLR4、IκB、p-p65 蛋白表达，表明芦荟大黄素可以通过抑制TLR4/NF-κB 信号通路减轻HFD/PA 引起的心脏炎症，也说明其可能是预防高脂血症引起的心肌损伤的有前途的治疗策略。一项关于大黄酸在转基因斑马鱼品系TG、花冠绿色荧光蛋白EGFP 和RAW264.7 的炎症模型中作用的研究发现，大黄酸与促炎细胞因子的抑制作用相关，可降低NF-κB p65 和诱导型一氧化氮合酶的磷酸化水平，以及COX-2 蛋白表达，还能降低LPS+ATP-诱导的RAW264.7 巨噬细胞中的NALP3 和cleaved-IL-1β 表达。这也证明了大黄酸可能通过抑制NF-κB 和NALP3 炎性体途径发挥抗炎作用［38］。大黄酸还可通过NF-κB 途径抑制NALP3 炎症小体相关蛋白NALP3、ASC、caspase-1 活化从而抑制人呼吸道合胞病毒感染小鼠的免疫炎症反应，从而抑制肺部炎症反应［39］。

大黄蒽醌类活性化合物调控NF-κB 信号通路见图1。

图1 大黄蒽醌类活性化合物调控NF-κB 信号通路

3.2 MAPK 信号通路 MAPK 是一种枢纽信号分子，是从细胞表面到细胞核的信号转导的关键介体，可分为4 个主要家族，包括ERK、JNK、p38 MAPK、ERK5。其中，JNK和p38 MAPK 主要负责介导炎症和凋亡。MAPKs 是哺乳动物细胞中的新型信号传导级联，可被细胞应激激活并能诱导细胞因子的产生。细胞表面受体过度刺激后，每个应激激酶通过上游激酶级联反应被磷酸化激活，进一步激活下游核转录因子调节基因表达［40］。

一项大黄对急性胰腺炎大鼠模型胰腺MAPK 活化的研究发现，大黄能抑制MAPKs 活化，同时抑制TNF-α、IL-6表达，表明大黄可能通过抑制MAPKs 的活化和炎性介质的表达来减弱急性坏死性胰腺炎［41］。另一项关于大黄对內毒素血症模型大鼠炎症信号通路调控的研究显示，大黄可降低内毒素血症模型大鼠体温，下调炎性细胞因子水平，发挥对抗内毒素血症的作用，大黄对TLR4-MAPK-NFκB 交汇连接炎症信号通路上的多个蛋白均有调控作用，主要是通过下调通路中胞浆蛋白ERK、JNK、IκBα 及NF-κB p65 的磷酸化水平发挥作用的［42］。

清肠利肝方（含大黄） 对肝损伤小鼠模型影响的研究表明，清肠利肝配方预处理可通过降低MAPK 途径相关蛋白表达，并促进体内外自噬降低炎性细胞因子水平，证明该方对调节肝脏炎症方面具有重要作用［43］。大黄酚、大黄素甲醚为p38α 抑制剂，均能剂量依赖性地降低LPS 诱导的HepG2 细胞促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6 表达，两者可以作为开发更有效的MAPKs 抑制剂用于预防和治疗肝炎性疾病的证据［44］。

3.3 PI3K/Akt/mTOR 信号通路 PI3K/Akt/mTOR 是调节细胞周期的重要细胞内信号通路，与炎症调控过程也有关系。一项大黄素对人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y 中过氧化氢诱导的细胞凋亡和神经炎症的研究结果表明，大黄素可下调过氧化氢诱导的炎症因子水平，并通过抑制糖原合成酶3β （PI3K/mTOR/GSK3β） 信号通路来减轻过氧化氢诱导的细胞凋亡和神经炎症［45］。大黄和大黄酸对急性胰腺炎和外分泌细胞大鼠的保护作用的研究显示，大黄酸通过激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路发挥胰腺保护作用，并激活蛙皮素诱导的AR42J 细胞中AMPK 的抑制作用［46］。

其他细胞实验中也发现类似机制。田雪等［47］在研究大黄素对LPS 诱导的3T3-L1 脂肪细胞的作用中发现，大黄素能够通过降低磷酸酶基因（PTEN） 表达，激活PI3K/Akt信号通路，抑制NF-κB 的核转移，从而降低炎症因子的转录和释放。研究发现，大黄酸可以通过调节AMPK 依赖性mTOR 信号传导途径以及ERK、p38 MAPK 信号传导途径中的关键分子来抑制肾小管损伤大鼠自噬［48］。一氧化氮合酶（eNOS） 通过调节血管内皮细胞产生一氧化氮（NO），可以对血压、局部血液循环等起调节作用，大黄素甲醚对高同型半胱氨酸血症致血管损伤的体内外实验研究表明，大黄素甲醚通过PI3K/Akt 和Ca2+-eNOS-NO 信号途径，减轻氧化应激和抑制细胞凋亡，从而发挥其对高同型半胱氨酸血症致血管损伤的保护作用［49］。

大黄蒽醌类活性化合物调控PI3K/Akt/mTOR 信号通路见图2。

图2 大黄蒽醌类活性化合物调控PI3K/Akt/mTOR 信号通路

3.4 血管内皮生长因子（VEGF） 信号通路 VEGFR-2 即激酶插入结构域受体（KDR），是内皮细胞中VEGF 驱动应答的关键介质。VEGF 与KDR 结合后，下游的信号通路受到干扰，从而导致内皮细胞的增殖和迁移。VEGF 通过IL-13 依赖性信号传导途径诱导炎症，大黄酸可下调VEGF 及受体的表达，从而阻断血管生成和细胞迁移对VEGF 途径的抑制作用［5］。大黄对脂多糖致RAW264.7 细胞炎症模型mTOR/缺氧诱导因子-1α （HIF-1α） /VEGF 信号通路的影响的实验发现，大黄可下调炎症因子水平，其机制可能与其下调mTOR/HIF-1α/VEGF 信号通路相关蛋白表达有关［50］。大黄素对脑缺血再灌注模型大鼠神经保护作用的研究发现，大黄素能通过调控PTEN/PI3K/Akt 及血管内皮生长因子信号，减少脑缺血再灌注引起的炎症损伤，抑制细胞调亡，并减少中性粒细胞的富集、补体系统的激活以及血管内皮细胞黏附因子的生成，因此具有良好的神经保护作用和抗炎作用［51］。通过对含大黄素的4 种中药成分组合的混合物对牛皮癣的治疗作用及其潜在的分子机制的研究发现，该混合物抑制了M5 刺激的HaCaT 细胞中ERK1/2、p38、STAT3 信号通路的磷酸化［52］。此外，其通过抑制Akt/mTOR 信号通路降低了IL-22 刺激的HaCaT 细胞的增殖速率以及K16、K17 表达。但该研究并未对4 种成分做进一步研究，尚不明确是否为蒽醌类化合物在起作用。

大黄蒽醌类活性化合物调控VEGF 信号通路见图3。

图3 大黄蒽醌类活性化合物调控VEGF 信号通路

3.5 过氧化物酶体增殖物激活的受体（PPAR） 通路PPAR 家族包括3 个转录因子——PPARα，PPARβ/δ、PPARγ。PPAR 是在炎症反应期间被氧化和硝化的脂肪酸衍生物以及环戊烯酮前列腺素（PGA2 和15d-PGJ2） 激活的核受体，导致促炎反应的调节，防止其被过度激活，PPAR 在炎症反应过程中的主要功能是促进NF-κB 的失活，包括TNF-α 在内的细胞因子具有对PPARγ 合成的抑制活性。Li 等［53］通过大黄酚对肺损伤小鼠模型抗炎作用的研究发现，大黄酚能够降低丙二醛（MDA）、髓过氧化物酶（MPO）、炎性细胞因子水平，并升高超氧化物歧化酶（SOD） 活性。同时，大黄酚在肺损伤炎症发生后能升高PPARγ 的表达并抑制NF-κB 途径的激活。尽管已经提出了在炎症发作期间对PPARγ 的不同作用，但是仍然不清楚PPARγ 途径如何精确地影响炎症。

3.6 AMPK 通路 AMPK 是广泛分布于生物体内的高度保守的蛋白激酶，具有抗氧化应激、抗炎等作用，其上游的沉默信息调节因子蛋白1 （SIRT1） 是NAD+依赖的Ⅲ型组蛋白脱乙酰酶，参与糖脂代谢、调节炎性反应等过程。研究发现，大黄素甲醚可通过SIRT1-AMPK 信号通路活化减轻酒精性肝损伤的脂肪变性损伤和炎症水平，从而缓解酒精性肝损伤进程［54］。此外大黄酚对高脂饮食诱导的大鼠模型的研究发现，大黄酚可激活AMPK/ SIRT，降低促炎细胞因子水平，缓解高脂饮食诱导的炎症［55］。

3.7 免疫途径 免疫反应在炎症过程中起重要作用，大黄等一些传统中药已显示出对消炎和免疫调节的潜在作用［56］。CD4+、CD8+、CD4+、CD25+T 细胞、CD19+B 细胞以及自然杀伤（NK） 细胞在消除感染性病原体方面起着重要作用。CD4+和CD8+是主要的T 细胞亚群，CD4+T 细胞在先天性和适应性免疫系统中起关键作用，CD8+T 细胞对于靶向杀死病毒感染的细胞很重要，NK 细胞负责引发炎症事件并诱导广泛的淋巴细胞凋亡。因此，T 细胞和NK 细胞在保护宿主免受威胁生命的感染中起着至关重要的作用。宿主免疫细胞受损的患者无法根除原发性感染，也容易在败血症期间继发感染［57］。

一项大黄对烧伤诱导的脓毒性大鼠糖皮质激素受体表达和细胞免疫的影响的研究发现，大黄可使脓毒症后12 h外周血CD4+T 细胞百分比、CD4+/CD25+T 细胞比例和CD19+B 细胞百分比、CD8+T 细胞百分比升高，脓毒症后72 h，外周血CD4+/CD25+T 细胞比例、CD19+B 细胞百分比降低，表明大黄在脓毒症过程中可能发挥潜在的抗炎和免疫调节作用［58］。

大黄酚抑制Th17 细胞［59］、调节Th17 细胞和调节性T细胞（Treg） 平衡［60］的作用已得到证明。大黄牡丹汤（含芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚） 对溃疡性结肠炎小鼠模型的研究发现，大黄牡丹汤可使小鼠结肠匀浆中IFN-γ、IL-6、TNF-α、IL-17A、IL-22 水平升高，而TGF-β水平降低，大黄牡丹汤治疗下调了促炎细胞因子的产生，并上调了抗炎细胞因子的分泌，Th17 细胞在炎症过程中产生IL-6、IL-17A、IL-22，但主要由Treg 细胞抑制CD4+T 细胞群体中Th17 细胞分化的TGF-β 水平降低，提示大黄牡丹汤可恢复肠道Th17/Treg 的体内平衡，大黄酚和大黄素可能是大黄牡丹汤的有效成分［61］。用大黄酚处理活化Jurkat 细胞，结果显示大黄酚可抑制CD3/28 抗体或SEE 加载的Raji B 细胞刺激的T 细胞中IL-2 的产生，可抑制活化的T 细胞中CD40 配体（CD40L） 表达，其可阻断NF-κB 信号通路，从而导致活化T 细胞中MAPK 的消除，表明大黄酚通过调节T 细胞受体介导下CD40L 表达，对T 细胞活化具有抑制作用［62］。此外与其他中药联合研究也发现类似大黄牡丹汤的免疫调节现象。一项对大黄酸联合梓醇对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型炎症反应的影响的研究发现，两者联合治疗减少了促炎性T 细胞浸润到病理性病变中，升高抗炎因子GATA3、Foxp3、IL-4、IL-10 表达，并降低促炎因子T-bet、ROR-γt、IL-2、IL-17A 表达，证明大黄酸和梓醇至少部分是通过重新平衡大脑和脊髓的促炎和抗炎环境改变从而改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠神经功能障碍症状［63］。

Hwang 等［64］在证实大黄素甲醚可诱导巨噬细胞产生TNF-α 并增加表面分子（CD40、CD80、CD86） 和主要组织相容性复合物（MHC） Ⅱ的表达时，进一步使用骨髓衍生树突状细胞BMDC 进行体外实验来研究大黄素甲醚能否诱导树突状细胞DC 成熟为抗原呈递细胞APC。结果显示，经大黄素甲醚诱导后，DC 的成熟不仅不受影响，而且还可以在不影响Th2 细胞分化的前提下促进Th1 细胞的分化，表明大黄素甲醚具有潜在用途，可用于治疗与Th1 / Th2 细胞失衡相关的炎性疾病。提示大黄蒽醌类活性化合物在炎症过程中可调控免疫过程并控制炎症进程。

3.8 代谢途径 蒽醌类活性化合物还通过调节机体代谢过程调控炎症，大黄酸对结肠炎小鼠模型的研究发现，大黄酸可以缓解慢性结肠炎，使结肠炎的关键调节剂尿酸水平降低从而保护肠屏障恶化，此外大黄酸还可通过调节肠道菌群，间接改变肠道中的嘌呤代谢，从而减轻实验性结肠炎小鼠症状，为临床治疗结肠炎提供了新思路［65］。另一项大黄酸与和厚朴酚联合对急性胰腺炎小鼠模型代谢特征的研究发现，大黄酸与和厚朴酚影响急性胰腺炎中的某些代谢途径，例如核黄素代谢、甘油磷脂代谢、亚油酸代谢以及戊糖和葡萄糖醛酸酯的相互转化途径，从而缓解胰腺炎，提示大黄蒽醌类药物可调节代谢进而控制炎症［66］。

3.9 抗损伤 MDA 是脂质过氧化的最重要的终产物之一，能够损伤生物膜脂质双分子层结构，提示氧自由基对组织器官黏膜的损伤增加。SOD 活性可以间接反映氧自由基对细胞的损伤程度。SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT） 构成第一线的抗氧化酶防御系统。从已有体外实验和动物模型开展的相关研究获悉，大黄蒽醌类活性化合物可以协助并加强此系统的功能。

大黄素对脓毒症急性肺损伤大鼠具有良好的保护作用，其分子作用机制可能与增强抗氧化能力及抑制炎性反应有关［67］。此外，大黄酸诱导人肾近端肾小管上皮细胞（HK-2细胞） 凋亡的研究表明，大黄酸能够升高ROS 水平，并抑制线粒体解偶联蛋白2 （UCP2） 的表达，UCP2 抑制作用极大地增强了氧化应激并加剧了大黄酸诱导的细胞凋亡［68］。

大黄素通常通过直接靶向acadvl/复合物Ⅳ并抑制线粒体中发生的脂肪酸β-氧化、柠檬酸循环和氧化磷酸化来诱导肝脏氧化应激［69］。大黄素可保护大鼠抵抗LPS 诱导的急性肺损伤，使TNF-α、IL-1β 水平降低。大黄素处理可通过上调粒细胞吞噬细菌并产生嗜中性粒细胞外细胞陷阱的能力来增强LPS 诱导的粒细胞的杀菌能力； 还下调了LPS 刺激的粒细胞呼吸爆发和ROS 表达，减轻了粒细胞对周围组织的损害； 还可以通过促进粒细胞凋亡来加速炎症消退。表明大黄素可以通过调节粒细胞的功能，通过其抗炎作用来改善LPS 诱导的急性肺损伤［70］。

大黄素对脓毒症大鼠心肌损伤具有保护作用，主要是通过减少心肌氧化应激、细胞凋亡和炎症因子水平对脓毒症大鼠心肌损伤起到保护作用［71］。研究发现，芦荟大黄素通过Fas 死亡途径和线粒体途径（通过产生ROS 引起的）共同作用抑制肝脏HepaRG 细胞的增殖并诱导其凋亡，这些发现强调了对人类接触芦荟大黄素的风险评估的必要性［72］。同样的，在大黄酸对肝脏HepaRG 细胞毒性的研究发现，大黄酸处理导致ROS 的产生、线粒体膜电位（MMP） 的损失和合成期细胞周期停滞，证实大黄酸处理可以抑制HepaRG 细胞的生存能力，并通过合成期细胞周期停滞以及Fas 和线粒体介导的凋亡途径的激活来诱导细胞死亡［73］。此外还可通过其他途径调节细胞进程。一项大黄酸对过氧化氢诱导的大鼠H9c2 心肌细胞损伤作用的研究发现，大黄酸能抑制过氧化氢诱导的心肌细胞炎症反应，增加心肌细胞清除氧自由基、活性氧的能力，其机制可能是通过抑制MAPK 和NF-κB 信号通路的表达进而保护心肌细胞［74］。

从决明子花中分离得到的大黄酸，作用于诱发Wistar大鼠和小鼠后爪、耳部水肿、肉芽肿改变和血管通透性模型中，研究其抗炎活性及其作用机理，结果显示大黄酸能升高CAT、SOD、GSH-Px 活性，并降低亚硝酸盐、IL-6、IL-1β、TNF-a、MDA、VEGF 水平，还能降低COX-2、iNOS表达，并升高血红素加氧酶（HO） -1、Nrf2、PPARγ、热休克蛋白（HSP-72） 表达，证明大黄酸可通过抑制亚硝酸盐、TNF-α、IL-6、IL-1β 水平，升高CAT、SOD、GSH-Px活性，从而降低MDA、iNOS、COX-2 水平和激活HO-1、PPARγ、Nrf2 表达［75］。

4 临床应用

炎症、感染和氧化应激是细胞损伤的最常见原因，由于大黄对炎症的药理作用，其可以干扰各种炎症疾病的发展。一项荟萃分析评估了大黄素辅助治疗系统性炎症反应综合征/脓毒症患者发现，大黄素辅助治疗对脓毒症患者白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、降钙素原、急性生理和慢性健康评估Ⅱ得分和胃肠功能障碍等指标均有获益，抗炎和抗凝血/抗凝集特性可能是其潜在机制。大多数研究集中于大黄素对重症急性胰腺炎、脓毒症等疾病的疗效。大多数大黄素及其活性成分的临床实验采用随机、双盲和安慰剂对照试验作为研究设计，结果表明大黄素可以提高危重患者的进食耐受性、脓毒症患者的肠道通透性、ARDS 患者的氧合作用等［76］。

大黄素对重症急性胰腺炎患者有显著治疗作用，具体可通过促进胰腺分泌液的吸收、改善肠胃功能、减少炎症并减轻重症胰腺炎相关的肝肾损害，有效缓解腹痛、腹胀和其他症状，缩短重症急性胰腺炎患者的重症监护室和住院的时间。一项荟萃分析研究大黄对急性胰腺炎患者生长抑素的附加作用，发现大黄素作为生长抑素的辅助治疗似乎对急性胰腺炎患者具有更多益处［77］。一项纳入96 例重症急性胰腺炎患者应用大黄素和芒硝热敷的研究发现，上述方法可减少胰腺漏液的发生［78］。此外，大黄素溶液对内镜逆行胰胆管造影术（ERCP） 后胰腺炎和高淀粉血症并发症的研究发现，大黄原液可有效预防高危患者PEP 和高淀粉血症的发生［79］。

针对胃肠道、呼吸道炎症时大黄对黏膜、血管通透性改善方面，Zhang 等［80］纳入368 例I ～Ⅲ级急性胃肠道损伤的重症患者评估大黄对危重患者胃肠功能障碍的影响，证实大黄可改善危重患者的进食耐受性并缓解胃肠功能障碍，没有严重的不良反应。为临床大黄治疗胃肠道功能障碍提供了依据，He 等［81］评估大黄素甲醚对急ARDS 患者血管外肺水（EVLW） 影响的研究发现，大黄素甲醚可以降低ARDS 患者的血管外肺水指数和肺血管通透性指数，并改善氧合功能。

5 结语与展望

炎症反应就像一把双刃剑，可以保护机体，也可造成严重的伤害。具体而言，炎性反应清除病原体和受损的细胞并启动愈合过程，同时引起组织和细胞疾病，诱发自身免疫性疾病和其他炎性疾病。炎症激活了多种网状信号通路，包括NF-κB 通路、MAPK 通路、VEGF 通路等。中草药大黄中存在有多种游离的蒽醌化合物，最丰富化合物是芦荟大黄素、大黄素、大黄酸、大黄素甲醚和大黄酚，通过多种分子机制表现出抗炎活性，包括抑制信号传导途径和调节细胞过程。因此，大黄蒽醌类化合物抗炎性介质的产生和释放以及抑制炎性反应的发作，是多途径多方面的。当前对大黄抗炎作用的研究正逐步深入，本文综述了大黄及其常见蒽醌类活性化合物的抗炎作用、机理及临床应用，未来将进一步从系统和整体的角度去探索大黄在炎症治疗中的机制，从而为临床应用提供参考。