陈慧

兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030

糖尿病是一种胰岛素相对或绝对不足导致以糖代谢紊乱为病理生理基础的代谢性疾病。无论对于1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,TIDM）还是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM），基础胰岛素与餐时胰岛素都是胰岛素替代治疗的重要选择。1921-1923 年，胰岛素被发现并将短效胰岛素应用于临床，但其作用时间短，无法模拟基础胰岛素分泌，故需多次注射［1-4］。20 世纪30-40 年代，科学家通过添加鱼精蛋白来延长作用时间，发明了鱼精蛋白锌胰岛素（protamine zinc insulin,PZI）和中性鱼精蛋白锌胰岛素（neutral protamine hagedorn,NPH）［2］。然而，因为这些胰岛素吸收变异性大，易导致血糖波动，需每天注射1～2 次［2-4］。

20 世纪90 年代起，科学家通过基因工程技术，改变人胰岛素的氨基酸组成等方法发明了第一代基础胰岛素类似物（即甘精胰岛素U100、地特胰岛素）［2-4］，但依然存在胰岛素峰值。近年来，新型超长效基础胰岛素（德谷胰岛素、甘精胰岛素U300）具有更佳的药代动力学（pharmacokinetics,PK）/药效动力学（pharmacodynamics,PD）曲线，降低低血糖风险，每日只需注射1 次，为糖尿病治疗提供了新的选择［5］。本文就以德谷胰岛素与甘精胰岛素U300 为例，详述其临床应用现状。

1 新型超长效基础胰岛素的药代动力学和药效动力学特点

基础胰岛素的药理机制在于通过减少肝糖原分解，抑制肝糖异生作用，抑制肝糖输出，从源头控制空腹血糖，作用时间是基础胰岛素在空腹状态和过夜时维持血糖目标有效性的关键因素［6-7］。但是不同基础胰岛素的结构存在较大差异。

第一代基础胰岛素类似物——甘精胰岛素将人胰岛素A 链第21 位天冬酰胺置换为甘氨酸，使得六聚体的结合更加稳定，在皮下组织中性环境下，溶解度降低产生沉淀，从而缓慢吸收，类似于基础胰岛素的无峰值分泌；并在B 链C-末端加上2 个精氨酸残基，改变胰岛素的等电点，经皮下注射后，随环境pH值变化而形成微沉淀，半衰期延长至12 h。但甘精胰岛素从胰岛素储库的微沉淀中缓慢释放到循环中的过程取决于胰岛素储库的表面积，因此其药效学仍存在明显的变异性［8-9］。甘精胰岛素U300是甘精胰岛素U100 的浓缩剂型，相同剂量下前者容积是后者的1/3［10］，在皮下形成表面积更小、结构更紧凑的胰岛素储库，胰岛素单体释放和吸收更平缓，作用时间更持久［11］。甘精胰岛素U300 半衰期为19 h，稳定状态下治疗的胰岛素浓度和葡萄糖输注速率（GIR）水平较甘精胰岛素 U100 更平稳，变异性更小，约为17%～35%［12］。

德谷胰岛素在分子结构设计上更加合理，其将人胰岛素B 链第30 位苏氨酸去除，通过1 个谷氨酸连接子，将1 个16 碳脂肪酸侧链连接在B29 位赖氨酸上，使其形成一个可溶性多六聚体被设计为多个六聚体的混合体［13］。另外，在德谷胰岛素的制剂中，添加苯酚、锌，使各个六聚体相互作用结合，形成稳定的多六聚体，从而达到缓慢释放进入体内循环的目的［14］。德谷胰岛素的血浆半衰期为25 h，降糖作用持续时间长达42 h［15］，几乎是甘精胰岛素U100 的两倍。PK/PD 研究显示，相较于甘精胰岛素U100，德谷胰岛素血药浓度波动更小，降糖效果分布也更为平均［16］，降糖疗效的日内变异性降低40%［17］。

2 新型超长效基础胰岛素类似物的降糖疗效和安全性

空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）是临床上评估胰岛素降糖疗效的两个主要指标，多项随机对照临床研究（RCT）和真实世界研究一致证实，新型超长效基础胰岛素类似物可显著降低糖尿病患者FPG 和HbA1c 水平。

2.1 甘精胰岛素U100 与甘精胰岛素U300 的对比研究

EDITION 系列研究［18-20］结果表明，甘精胰岛素U300 与甘精胰岛素U100 的降糖疗效相当，低血糖风险较低。在6 个月的研究期间，相较于甘精胰岛素U100 组，甘精胰岛素U300 组患者在1 天中的任何时间发生低血糖的风险低14%（P=0.011 6），夜间低血糖发生风险低31%（P=0.000 2）［21］。从真实世界研究［22］来看，两者的降糖疗效、低血糖、体质量变化没有差异，但是U300 组的剂量和费用更高，且随着时间延长而剂量更大（U300 比U100 的第6、12、18 月的剂量高出5.1%、10.3%、12.8%）。

2.2 德谷胰岛素与甘精胰岛素U100 的对比研究

BEGIN 系列研究［23-26］是在糖尿病患者中开展的随机、开放标签、国际性多中心临床研究，旨在比较德谷胰岛素与甘精胰岛素U100 的临床疗效与安全性。研究结果显示，在口服降糖药效果不佳的T2DM 患者中，德谷胰岛素的降糖效果均非劣效于甘精胰岛素U100，且低血糖风险更低。BEGIN ONCE LONG 研究［23］将使用口服降糖药治疗效果不佳且未使用接受胰岛素的 T2DM 患者按照3∶1随机分为德谷胰岛素和甘精胰岛素U100 治疗组。治疗1 年后，两组患者HbA1c 水平均显著降低，且下降水平相当。使用德谷胰岛素治疗的患者低血糖发生率较低（0.25vs0.39 次/患者-暴露年；P=0.038）。在中国区亚组进行的研究（BEGIN Once Asia）［24］也得到了相似的结果。BEGIN FLEX 研究［25］结果也提示：相较于每日固定时间注射，德谷胰岛素注射时间灵活（两次注射间隔8～40 h 以内）不会影响降糖疗效和安全性。

2.3 德谷胰岛素与甘精胰岛素U300 的对比研究

多个临床研究（BRIGHT 研究、CONFIRM 研究）证实德谷胰岛素的疗效优于甘精胰岛素U300，且安全性相当或更高。BRIGHT 研究［26］是一项为期24 周的多中心、开放标签、阳性对照、非劣效性RCT 研究，旨在比较甘精U300 与德谷胰岛素的有效性与安全性。该研究将使用口服降糖药控制不佳且未接受过胰岛素治疗的T2DM 患者随机分为德谷胰岛素组和甘精胰岛素U300 组治疗24周。结果显示，起始德谷胰岛素对FPG 的改善相较于甘精胰岛素U300 更为显著（-3.95 mmol/Lvs-3.53 mmol/L，治疗差异0.43 mmol/L，95%CI：0.15～0.70），二者对HbA1c 的改善相似（HbA1c降幅差值0.05%；95%CI：-0.15～0.05，非劣效性P＜0.000 1）。甘精胰岛素U300 组与德谷胰岛素组的严重低血糖发生率（66.5%vs69.0%）相当。在该研究中，甘精胰岛素U300 的平均起始剂量（0.19 U/kg）高于德谷胰岛素（0.12 U/kg）。同时，甘精胰岛素U300 的维持剂量较高，在第24 周达到平均每日0.54 U/kg，而德谷胰岛素为0.43 U/kg，且德谷胰岛素组平均日剂量较甘精胰岛素U300 组低20%（50.5 U/dvs39.2 U/d）。CONFIRM 研究［27］是在美国进行的一项真实世界非干预性研究，共纳入4 056 例既往使用口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM 患者，比较起始德谷胰岛素与甘精胰岛素U300 治疗的有效性和安全性。治疗180 d的结果显示，与甘精胰岛素U300 相比，德谷胰岛素对HbA1c 的改善更显著（-1.5%vs-1.2%，P=0.029）、低血糖发生风险降低36%、中断使用胰岛素概率降低27%。

2.4 其他基础胰岛素方案转为德谷胰岛素的转换研究

多个临床研究（CAN-TREAT 研究、ReFLeCT研究、BEGIN 系列研究）证实其他基础胰岛素控制T2DM 的血糖不佳时候可考虑转换为德谷胰岛素，以进一步控制血糖。CAN-TREAT 研究［28］是一项加拿大真实世界研究，共纳入626 例T1DM 或T2DM 患者，评估从其他基础胰岛素（甘精胰岛素、甘精胰岛素U300、地特胰岛素）转换为德谷胰岛素治疗的有效性和安全性。结果显示，T2DM 患者在从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗（6±3）个月后，FPG 显著下降达1.3 mmol/L（P＜0.001）。ReFLeCT 研究［29］是一项国际性中心、前瞻性、非干预性研究，共纳入1 267 例T1DM 或T2DM 患者，评估从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗的疗效和安全性。该研究中59.1%的T2DM 是从甘精胰岛素（U100 或U300）转换为德谷胰岛素治疗。结果显示，T2DM 患者转换为德谷胰岛素治疗12 个月后，HbA1c 显著下降0.32%（P＜0.001），FPG 也进一步显著下降（-0.84 mmol/L，P＜0.001）。总体来说，相较于甘精胰岛素U300，德谷胰岛素对患者的血糖水平，尤其是FPG 的改善更优。同时，BEGIN:EASY AM 研究与BEGIN: EASY PM 研究［30］显示新型超长效胰岛素在改善目标范围内时间（time in range，TIR）的表现也十分优异。甘精U300 与德谷胰岛素治疗的TIR（血糖3.9～10 mmol/L）分别长达73.4%与77.3%。

总之，甘精胰岛素U300 比U100 的综合评价更加优异，德谷胰岛素比甘精胰岛素U100、U300 的疗效更佳，安全性更有优势。对于其他基础胰岛素控制血糖不佳的患者可以安全地转为德谷胰岛素，以实现进一步的血糖达标。

3 新型超长效基础胰岛素类似物的临床替代治疗方案

基础胰岛素类似物要实现良好的应用必须重视剂量，即：使用较低剂量达到相同降糖效果的胰岛素降糖效能更高。《成人2 型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020 版）》［31］认为基础胰岛素的起始剂量通常为0.1～0.3 U·kg-1·d-1；HbA1c＞8.0%者，可考虑按照0.2～0.3 U·kg-1·d-1起始；BMI ≥25 kg/m2者起始甘精胰岛素时，可考虑按照0.3 U·kg-1·d-1起始。

甘精胰岛素U300 药品说明书［32］指出：甘精胰岛素U300 的起始剂量推荐为0.2 U/kg 体质量。甘精胰岛素U300 与甘精胰岛素U100 不具备生物等效性，不能直接转换。在将甘精胰岛素U100 转换为甘精胰岛素U300 时，甘精胰岛素U300 剂量需增加10%～14%［20,33-34］。从其他中长效基础胰岛素转换为甘精胰岛素U300 治疗时，可能需要改变基础胰岛素的剂量，并调整其他同时使用的治疗糖尿病的药物［28］。如果患者既往每天使用两次NPH 胰岛素，建议使用甘精U300 调整为每日总NPH 剂量的80%［12］。

德谷胰岛素药品说明书［35］指出：对未使用过胰岛素的患者，德谷胰岛素的推荐起始剂量为10 U/日，随后进行个体化的剂量调整。既往使用基础胰岛素每日1 次、基础-餐时胰岛素、预混胰岛素治疗的T2DM 患者转换为德谷胰岛素时，可等剂量转换，再进行个体化的剂量调整。由每日两次基础胰岛素转换为德谷胰岛素时，应考虑根据既往基础胰岛素剂量降低剂量20%，随后对个体给药剂量进行调整；同样，甘精胰岛素U300 与德谷胰岛素之间也不能直接进行等量剂量转换。甘精胰岛素U300 改用德谷胰岛素时，应考虑降低剂量20%［35］，其原因主要由于降糖效能不同，德谷胰岛素相较于甘精胰岛素U300，降糖效能高30%［36］。随后据自我监测的FPG 水平调整基础胰岛素剂量，每周调整10%～15%或2～4 U，以达到目标FPG；对于使用新型超长效基础胰岛素患者如发生低血糖症，应寻找并解决原因，同时将剂量减少4 U 或10%～20%［12］；另外，一项为期16 周的随机对照、开放性、国际多中心研究［37］表明，在T2DM 患者中，每周3 次皮下注射德谷胰岛素相较于每日1 次德谷胰岛素或甘精胰岛素，对HbA1c 和FPG 的控制效果相当。得益于德谷胰岛素的超长作用模式和独特的延长作用时间的机制，德谷胰岛素可以在第一代基础胰岛素的基础上进一步减少胰岛素的注射次数。有研究［38-39］发现，在肝、肾功能正常者与轻、中、重度肝肾功能损害或终末期肾病患者之间，德谷胰岛素转运曲线的药物峰值浓度（Cmax）、120 h时的曲线下面积（AUG120h）和清除率均差异无统计学意义。肝功能和肾功能损害患者在接受超长效基础胰岛素类似物治疗时，需要加强血糖监测，个体化调整胰岛素用量［32,35］。

因此，我们在使用新型超长效基础胰岛素类似物一方面要重视指南的共性指导，也要熟悉不同胰岛素的个性说明书，在临床应用中做到精准用量，尽快实现血糖达标。

4 结论

综上所述，新一代超长效基础胰岛素类似物已应用于临床，助力糖尿病患者优质控糖。超长效基础胰岛素类似物与既往基础胰岛素类似物相比，最大的优势就在于作用平稳与超长作用时间，在保证疗效的基础上减少了低血糖的发生风险，控制了胰岛素的注射次数，让中断胰岛素的可能性进一步降低，因此，新一代超长效基础胰岛素类似物拥有更好的安全性和依从性。