李平，吴丹，熊磊，鄢峰，姜常胜

江西省药品认证审评中心（江西省医疗器械技术审评中心），江西 南昌 330046

随着各类超声影像检查治疗技术的快速发展，医用超声耦合剂以其方便、快捷、效果明显的优势，广泛应用于各类超声影像检查治疗和新生儿中央心电监护等临床操作，具有重要的临床使用价值。由于该类产品成分复杂、类型多样，临床应用范围广泛，临床使用过程中经常出现医用超声耦合剂微生物污染［1］、交叉感染等不良事件［2］。本研究在总结医用超声耦合剂注册审评实践经验的基础上，从技术审评的角度浅析医用超声耦合剂的审评关注点，以期为该类产品的注册审评提供参考和借鉴。

1 医用超声耦合剂概述

医用超声耦合剂是在超声诊断和治疗操作中，填充或涂覆于超声探头、治疗头与人体组织间，用于透射超声波的中介媒质［3］。其中，无菌型医用超声耦合剂管理类别为Ⅱ类，非无菌型医用超声耦合剂管理类别为Ⅰ类。其作用机理是在临床超声检测过程中，超声探头和皮肤或组织间存在空气，超声波难以进入皮肤或组织。医用超声耦合剂通过填充探头和皮肤之间的空隙，隔绝空气，减小接触面间摩擦，从而减小超声波能量的损失，便于顺利传播［4］。

该类产品为已上市多年的成熟产品，目前市面上主要以非无菌型产品为主。由于非无菌型产品在临床使用过程中超适用范围使用、微生物限度超标［5］等，导致存在临床使用风险和不良事件［6］。随着监管机构对该类产品临床使用的进一步规范，无菌型以及含有消毒剂的超声耦合剂在临床应用越来越普遍。

2 医用超声耦合剂技术审评关注点

2.1 适用范围

目前临床应用的医用超声耦合剂主要包括非无菌型、无菌型，部分产品含有消毒剂。应用的临床场景也比较多，包括术中超声、穿刺活检等侵入性操作，经直肠、经阴道、经食管等接触黏膜的操作，及对非完好皮肤和新生儿进行的操作［7］。非无菌型耦合剂或者微生物污染的耦合剂用于非完好皮肤、黏膜或穿刺等侵入性检查［8］的临床不规范使用导致的交叉感染等不良事件比较多。因此，不同类型的医用超声耦合剂临床适用范围存在差异，审评时应重点关注，其中非无菌型医用超声耦合剂仅用于在完好皮肤上进行超声诊断和治疗操作，对于创面、黏膜、穿刺以及通过身体腔道进行的侵入性检查时应选用无菌型医用超声耦合剂。

2.2 主要性能要求

2.2.1 物理性能物理性能应重点关注外观性状、装量、声速、声特性阻抗、声衰减、黏度等性能要求是否符合现行行业标准YY 0299-2016。例如：产品外观性状应为无色或浅色透明凝胶状，无异物，无分层，无霉变异味等；另外声速应在1 520 m/s～1 620 m/s 范围内，声特性阻抗应在1.5×106Pa·s·m-1～1.7×106Pa·s·m-1范围内，声衰减≤0.1 dB·cm-1·MHz-1，黏度性能指标与产品的成分有关，不同产品差别较大，应根据具体产品制定。

2.2.2 化学和生物性能现行行业标准YY 0299-2016 对医用超声耦合剂化学性能和生物学性能要求包括pH 值、无菌、微生物限度等。对于无菌型医用超声耦合剂应满足无菌性能要求；对于非无菌型医用超声耦合剂其细菌数≤100 cfu/1 g（mL），霉菌和酵母菌数≤100 cfu/1 g（mL），金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌均不得检出。医用超声耦合剂行业标准经历过多次修订，最新修订的标准为YY/T 0299-2022，于2022 年7 月1 日发布，2024 年7 月1 日正式实施，修订后的标准在微生物限度中控制菌增加了洋葱伯克霍尔德菌每1 g 不得检出的要求［9］，在技术审评中应重点关注。

2.2.3 消毒成分及性能要求现行行业标准YY 0299-2016 对于含有消毒剂的医用超声耦合剂产品明确了消毒功能要求，即应满足《消毒技术规范》（2002 年版）和GB/T 27949、GB/T 27951 中相应的要求［10-11］。新修订的标准YY/T 0299-2022 针对这一部分要求进行了修订，删除了消毒功能相关要求，但同时在附录C 中增加了医用超声耦合剂临床使用安全性问题，明确了消毒剂的选择以及添加目的等相关要求。由于该类产品含有消毒剂成分，具有一定的消毒效果［12］，而被临床上广泛应用［13］，建议选择已上市含相同消毒剂成分的同类产品［14］。目前已上市消毒性医用超声耦合剂中消毒剂成分主要包括三氯羟基二苯醚、盐酸聚六亚甲基胍等［15］。

2.3 生物相容性评价要求

2.3.1 生物相容性评价项目生物相容性研究是医用超声耦合剂研究资料的重要内容，是评价医用超声耦合剂安全性的重要方面，同时也是医用超声耦合剂有效性的基础。医用超声耦合剂临床上主要接触皮肤、黏膜等，当用于非完好皮肤、黏膜等部位具有较高的临床风险，根据GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1 部分：风险管理过程中的评价与试验》要求，至少应进行细胞毒性、刺激、迟发型超敏反应等项目［16］。若用于腔道黏膜，应开展黏膜刺激性相关评价。

2.3.2 消毒型耦合剂试验方法选择含有不同消毒剂的医用超声耦合剂细胞毒性具有一定差异，现行标准中细胞毒性试验采用方法为四唑盐（MTT）比色法，该方法对材料的要求比较高。由于医用超声耦合剂为凝胶，建议应明确实验条件和浸提液制备方法［17-18］。目前已上市的消毒型医用超声耦合剂所含消毒剂主要为三氯羟基二苯醚，对皮肤或黏膜具有不同程度的刺激，应采用GB/T 16886.10-2005 中6.3 单次接触试验方法，同时满足结果为轻度及轻度以下［19-20］。

2.4 临床评价研究

2.4.1 免于临床评价医用超声耦合剂已列入《免于临床评价医疗器械目录》（以下简称《目录》），主要由三氯羟基二苯醚、丙二醇、丙三醇、三乙醇胺、卡波姆组成［21］，其中三氯羟基二苯醚为消毒剂。应提交相关信息与《目录》所述内容的对比资料和与已获准境内注册的医疗器械的对比说明，证明其具有等同性。

2.4.2 临床评价若产品主要成分与《目录》所述产品存在较大差异，无法证明申报产品与《目录》所述产品基本等同，建议根据《医疗器械临床评价技术指导原则》（2021 第73 号）相关要求，开展临床评价。

同品种路径：对于按照同品种路径开展临床评价的，开展技术审评时应重点关注与已上市同类产品的等同性论证过程，应提供足够的支撑材料证明与比对产品具有等同性，包括工作原理，主要成分，主要性能指标，生物学特性，适用范围等方面；如存在差异，还应提供差异性不对产品的安全性和有效性产生不利影响或者不引起不同的安全有效性问题的支撑材料。

临床试验路径：对于按照临床试验路径开展临床评价的，开展技术审评时应重点关注临床试验方案设计的科学性和合理性，样本的选择，实验的设计、观察指标、临床数据的真实性等内容。

2.5 研究资料

2.5.1 灭菌工艺研究以无菌形式提供的医用超声耦合剂，应明确灭菌工艺，提交灭菌确认报告。灭菌过程应重点关注产品与灭菌方式的适应性，灭菌方式对产品安全有效性的影响等内容。由于该类产品为凝胶型，在生产过程中通常采用辐照灭菌。

2.5.2 有效期和包装研究对于大容量产品开封后多次使用的，应对产品开封后的有效期进行研究。临床上医用超声耦合剂及超声探头的污染问题越来越被人们关注，主要原因在于医用超声耦合剂开封后多次使用微生物超限［22］，超声探头重复使用导致交叉感染［23］等。因此用于非完好皮肤、黏膜等部位的无菌型医用超声耦合剂，建议一次性使用，避免由于开封后多次使用导致的污染。

3 小结

随着临床超声影像诊断检查技术的快速发展和普及，医用超声耦合剂的应用越来越普遍。在诊断检查过程中医用超声耦合剂污染，以及不同类型产品临床使用不规范导致的交叉感染等风险也越来越受到人们的关注［24］，对医用超声耦合剂的质量控制和使用规范提出了更高的要求。目前，已发布了医用超声耦合剂相关的行业标准和指导原则，如YY 0299-2016、YY/T 0299-2022、《医用无菌超声耦合剂注册审查指导原则》［25］等，对该类产品的研发、注册申报和质量控制均提供了指导意见。

新修订的YY/T 0299-2022 标准删除了“非无菌型分为消毒型和非消毒型”和消毒功能性能要求，在微生物限度中增加了控制菌要求“洋葱伯克霍尔德菌每1 g 不得检出”，同时在附录C 中增加了医用超声耦合剂临床使用安全性问题，目的在于进一步规范不同类型医用超声耦合剂的使用，降低患者被感染或不良事件发生的风险，待新标准实施后，在技术审评过程中应重点关注。

近年来，传统的非无菌型产品逐渐被无菌型产品替代，含有消毒剂的产品在临床上的应用也越来越普遍。与产品安全有效性相关的适用范围、主要组成成分和性能指标、生物相容性、灭菌方式、开封后的稳定性等内容，均应在技术审评过程中重点关注。本研究进行了归纳和分析，期望为该类产品注册申请、质量控制以及技术审评提供参考和借鉴，确保上市产品的安全性、有效性和质量可控性。