梁书瑾 冯尚勇 张真稳 1 大连医科大学研究生院,辽宁省大连市 116044; 扬州大学附属苏北人民医院

自身免疫性多内分泌腺病综合征(Autoimmune polyendocrine syndromes,APS)是由于免疫耐受性丧失而导致个体在一生中同时或先后发生2种及以上自身免疫性内分泌腺病和非内分泌腺病的一组疾病群[1-2]。由于APS临床上可表现多个内分泌或非内分泌腺体的自身免疫损害及功能变化,并非同时出现,有时相隔数年甚至数十年逐渐出现,其被广泛归类为自身免疫性多内分泌综合征1型(APS Ⅰ)和多基因自身免疫性多内分泌综合征2型(APS Ⅱ)。APS Ⅱ临床上最常见,多见于20～30岁女性,与HLA基因型密切相关,其中多数为腺体或器官(如甲状腺、肾上腺、甲状旁腺、胰腺、性腺、垂体等)功能减退,少数表现为功能亢进。本文对1例Graves病合并1型糖尿病(T1DM)的APS Ⅱ型患者进行报道及分析,旨在加深临床医生对该综合征的认识,避免漏诊、误诊,及时对症治疗,提高患者生活质量,延缓疾病的进展。

1 病例资料

患者男,14岁,因“心慌、手抖、怕热1年,恶心呕吐3d”于2020年12月27日入住扬州大学临床医学院内分泌科。患者近1年反复出现活动后心悸、怕热、多汗、急躁易怒、双手发抖,体重下降5kg,严重时伴胸闷气喘、全身乏力,偶尔不能行走,休息后稍缓解。近1个月出现口干多饮,3d前出现恶心呕吐,共4次,呕吐物为胃内容物,无腹痛腹泻,2020年12月22日就诊于扬州大学临床医学院门诊,查甲状腺功能提示游离三碘甲腺原氨酸(FT3)19.10pmol/L(正常参考值3.1～6.8pmol/L),游离甲状腺素(FT4)54.10pmol/L(正常参考值12～22pmol/L),促甲状腺激素(TSH)<0.005mIU/L (正常参考值0.27～4.2mIU/L),甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)169.00IU/ml,促甲状腺受体抗体(TRAb)6.76。甲状腺彩超:甲状腺弥漫性病变伴肿大。心电图提示窦性心动过速。拟以“甲状腺功能亢进症”收住入院。既往体健,其祖母患有甲状腺功能亢进症。入院后查体:体温36.4℃,脉搏122次/min,呼吸20次/min,血压148/92mmHg(1mmHg=0.133kPa),身高173cm,体重51kg,BMI 17.04kg/m2。双眼轻度突出,Stellwag征(+),VonGrafe征(-),Joffory征(-),Mobius征(-)。气管居中,甲状腺Ⅱ度肿大,质软,无压痛,未触及结节,可闻及血管杂音。心率122次/min,律齐,胸腹部查体无异常。双手平举有震颤。入院后进一步检查:随机血糖32.74mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)9.9%(正常参考值4%～6.5%),尿酮体3+,血气分析提示代谢性酸中毒;谷氨酸脱羧酶抗体(Glutamic acid decarboxylase antibody, GAD-Ab)阳性,胰岛素自身抗体(Insulin autoantibody,IAA)、胰岛细胞自身抗体(Islet cell autoantibody,ICA)阴性,皮质醇、男性激素、醛固酮未见明显异常。结合上述结果,初步诊断Graves病合并糖尿病酮症酸中毒(Diabetic ketoacidosis,DKA)。予以补液促进酮体消除、胰岛素降糖、纠正电解质紊乱、甲巯咪唑抗甲状腺功能亢进、普萘洛尔降低心率等治疗后症状好转。降糖方面选择胰岛素泵强化降糖治疗(门冬胰岛素基础量27IU,三餐前:早6IU,午5IU,晚6IU皮下注射),平均胰岛素用量0.86IU/(kg·d),但患者血糖仍较难控制,波动在14.3～20.9mmol/L,故增加胰岛素用量(门冬胰岛素基础量33IU,三餐前:早6IU,午5IU,晚5IU皮下注射),平均胰岛素用量达0.98IU/(kg·d),此时血糖波动在7.1～15.9mmol/L。病情较稳定后,进一步查空腹C肽0.58ng/ml(正常参考值1.1～4.4ng/ml),1h C肽0.56ng/ml(正常参考值3.78～11.29ng/ml),2h C肽0.62ng/ml(正常参考值2.38～11.2ng/ml),提示胰岛β细胞储备功能较差,结合青少年急性起病,体形消瘦,且GAD-Ab阳性,合并DKA,综上,患者明确诊断Graves病合并T1DM,考虑诊断为APS Ⅱ;DKA。继续上述治疗后复查甲状腺功能提示FT34.26pmol/L,FT422.10pmol/L,TSH<0.005mIU/L ,空腹血糖波动在8～9mmol/L,于2021年1月8日出院。出院后治疗方案为甘精胰岛素晚14IU,门冬胰岛素早7IU,午5IU,晚5IU皮下注射,甲巯咪唑片早15mg,普萘洛尔片早中晚10mg口服。出院后随访血糖及甲状腺功能均稳定,维持原治疗方案。2021年4月7日因突发腹痛伴呕吐再次入院,随机血糖21.03mmol/L,尿液分析提示尿酮体3+,血气分析提示代谢性酸中毒,诊断为T1DM伴DKA ,给予补液、调整胰岛素剂量、甲巯咪唑抗甲状腺功能治疗,病情缓解后出院。出院后治疗方案:甘精胰岛素晚22IU,门冬胰岛素早8IU,午7IU,晚7IU皮下注射,甲巯咪唑片早10mg口服。

2 讨论

APS是由于自身免疫功能异常而导致的2种及以上内分泌或非内分泌腺体疾病,与遗传易感性有关,部分病例为家族性,血中可检出腺体相关特异性自身抗体。Neufeld等[3]于1980年提出可将APS分为四种主要类型。APSⅠ型是由21号染色体上自身免疫调节基因(AIRE)突变引起的常染色体隐性疾病,存在皮肤黏膜念珠菌病、自身免疫性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)及自身免疫性甲状旁腺功能减退症三联症中至少2种即可诊断。APSⅡ型必须存在Addison病,同时合并T1DM及自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyriod disease,AITD)中的1种或2种,但是不伴皮肤黏膜念珠菌病和甲状旁腺功能减退。APSⅢ型的常见疾病为AITD,合并至少1种其他自身免疫性疾病。APS Ⅳ型是排除前面3种类型以外的其他内分泌腺自身免疫性疾病的不同临床组合[4]。根据遗传分子学、发病机制、临床特征等,2004年Eisenbarth和Gottlieb[5]将APSⅡ、Ⅲ、Ⅳ型合并为APSⅡ型,APS总体被分为APSⅠ型和APSⅡ型。出现T1DM、AITD和Addison病这3种疾病中的2种疾病即可诊断为APSⅡ型,其中以AITD合并T1DM最为常见,约占60%[6]。 APⅡ型是临床上最常见类型,发病常较APSⅠ型晚,多在成年发病,且女性占主导地位,与人类白细胞抗原HLA-DR3/DR2或DR4/DQ8等血清型有关[7]。此外,有研究发现细胞毒T淋巴细胞相关抗原4和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型也参与APSⅡ型的发病。

国内外研究发现,AITD合并TIDM为APS Ⅱ型中最常见的临床组合,其中AITD常表现为自身免疫性甲状腺功能减退,以桥本氏甲状腺炎多见,Graves病较少见[8]。本例青少年患者,首发症状为心慌、手抖、怕热,近一年来体重下降5kg,因上述症状加重遂就诊,查体双眼轻度突出,甲状腺Ⅱ度肿大,可闻及血管杂音,手抖征阳性,甲状腺功能提示甲状腺功能亢进,TRAb阳性,以“甲状腺功能亢进症”收住入院。入院后问诊时发现其体型偏瘦,轻微脱水貌,有恶心呕吐及乏力纳差症状,追问病史,诉1个月来有口干、多饮、多尿,急查随机血糖32.74mmol/L ,血气分析提示代谢性酸中毒,尿常规示尿酮体3+,考虑存在DKA ,进一步完善HbA1c 9.9%,胰岛素相关抗体提示GAD-Ab阳性,待血糖控制稳定后馒头餐耐量试验及C肽提示胰岛素分泌曲线低平,胰岛功能较差,T1DM诊断成立;且皮质醇、醛固酮及男性激素水平正常,基本排除Addison病。综上,本例患者血清GAD-Ab、TRAb均阳性,考虑Graves病和T1DM,累及甲状腺及胰腺,因此诊断为APSⅡ型。针对T1DM合并DKA,早期予以补液促进酮体消失、胰岛素替代治疗、补充电解质等治疗。由于内源性胰岛素缺乏,血糖水平波动大,较难控制,故采用胰岛素泵治疗,根据血糖谱调节胰岛素用量。经治疗后复查尿酮体转为阴性,血糖较为平稳,最终出院后给予每日4次胰岛素皮下注射方案(基础胰岛素+三餐前餐时胰岛素)控制血糖。此患者年龄小,处于生长发育期,从出现临床症状到诊断明确历时1年,若诊治不及时,会影响其生长发育,可能会对眼睛、肾脏、血管等多器官及系统造成损害,导致生活质量下降,严重时危及生命。患者后期再次因恶心呕吐入院,诊断为DKA,予以补液、胰岛素泵降糖、纠正电解质紊乱等治疗后好转出院。出院后定期门诊随访,病情稳定。

由于APS发病机制较复杂,尚未完全明确,临床实际工作中HLA基因分型和 AIRE位点突变筛查难以广泛开展,目前主要以临床症状、相关抗体、内分泌腺体激素水平作为主要诊断依据。从1种内分泌腺自身免疫病发展为APS可能需要数年至数十年的时间,且APS病情复杂,临床症状多种多样,部分较为隐匿,多数表现为内分泌细胞或腺体功能减退或衰竭,少数为功能亢进。目前治疗上除Graves病外,主要是针对功能减退的内分泌腺体给予相应的激素替代治疗或一般对症治疗[9]。研究发现,甲状腺自身免疫性疾病通常发生在APS发病前,且Graves病患者未来发展为APS的风险较高[10],尤其是有自身免疫性疾病遗传的患者。此例患者出现怕热、多汗、心慌等甲状腺功能亢进症状1年余,近期出现口干、多饮多尿、恶心呕吐等糖尿病酮症酸中毒症状,1年内即发展为2种内分泌疾病。APSⅡ型中,常见的AITD为甲状腺功能减退,Graves病相对少见,该患者的治疗同单独患Graves病的治疗一致。故在临床工作中需提高对APS的认识,若发现单个内分泌腺疾病,应考虑是否有其他内分泌腺疾病同时存在,除了详细询问有无腺体(如肾上腺、甲状腺、甲状旁腺、性腺等)功能低下表现,还需关注有无腺体功能亢进表现,注意常规筛查甲状腺、胰岛功能及相关抗体,做好监测和筛查,及时采取预防或治疗措施以延缓疾病的进展。如T1DM需及时检测胰岛素相关抗体(IAA、ICA、GAD-Ab),AITD需检测TPOAb、TRAb、TgAb,Addision病需检测患者血清21-β羟化酶抗体,以便于早诊断、早治疗。此例患者早期甲状腺功能亢进较为严重,甲状腺激素分泌增多,加速肝糖原分解和糖原异生,促进肠道对葡萄糖的吸收,导致血糖升高。同时Graves病患者体内代谢旺盛,胰岛素降解加速,导致体内胰岛素进一步缺乏,可能加重糖尿病,使得血糖难以控制,故早期积极治疗Graves病非常重要,随着甲状腺功能亢进好转,T1DM 的血糖水平逐渐易于控制。因此在治疗过程中应定期复查其甲状腺功能,同时密切监测血糖水平,及时调整胰岛素剂量,避免低血糖的发生。此外,该患者后期再次因为DKA入院,经治疗后好转。T1DM是胰岛素绝对缺乏的内分泌疾病,当体内胰岛素不足或者升糖激素不适当升高时身体无法利用葡萄糖,脂肪分解产生的大量酮体超过了自身组织利用能力范围,积聚在体内产生酸中毒,故在T1DM治疗过程中,外源性胰岛素规律治疗控制血糖平稳至关重要,不能随意中断或自行减量,同时要注意控制饮食及加强体育锻炼,定期自我监测血糖。APS患者需长期内分泌科门诊随访,遵医嘱规律用药。随着患者年龄的增长及病程的增加,需定期复查内分泌相关抗体来预防并早期治疗相关疾病,预防危急重症的发生,降低病死率。