李倩倩 白萨日娜 包图雅

内蒙古医科大学基础医学院,内蒙古呼和浩特市 010110

生殖道感染是指正常存在于生殖道的微生物平衡失调以及通过外界微生物在医疗操作中或在性接触中由体外进入生殖道内引起的感染。生殖道感染是威胁女性健康的重要疾病,被世界卫生组织界定为广大女性面临的重大公共卫生问题和社会问题[1]。女性性激素雌激素(E2)和孕激素(P4)的分泌随月经周期发生波动,影响女性生殖道 (Female genital tract,FGT) 的生理学、调节排卵、子宫内膜细胞增殖和成熟,以及免疫反应。越来越多的证据表明,性激素E2和P4调节宿主对感染FGT黏膜表面的性传播病原体的敏感性,以及先天性和适应性免疫反应。感染该部位的性传播疾病病原体包括病毒(HIV-1、HSV-2、HPV)和细菌,如淋病奈瑟菌和沙眼衣原体。文献中有大量关于女性和动物模型研究的报道,报告了性激素对由黏膜病原体引起的生殖道感染的影响。由于激素对正常的 FGT 功能影响至关重要,雌激素和孕激素对生殖道感染的发生、发展和结局的影响是目前的研究热点。

1 生殖道病毒感染与性激素

1.1 人类免疫缺陷病毒(HIV) HIV属于慢病毒属,是一种潜伏期极长的逆转录病毒,主要分为两种类型:HIV-1与 HIV-2。多数国家的HIV感染是由HIV-1造成,所以人们把HIV-1作为治疗艾滋病的首要靶标。

性激素会影响HIV的复制。一方面,雌激素和孕激素可以直接改变 HIV-1 长末端重复序列(LTR)的转录活性来潜在地调节HIV-1的复制。另一方面,雌激素和孕激素可以通过调节炎症细胞因子或趋化因子的合成间接影响HIV-1的复制。Dupont HA等[2]在蛋白质组学和转录组学方面研究性激素对HIV-1影响,研究表明雌激素主导的卵泡期抑制HIV-1结合和复制的因素有关的蛋白质和基因的表达,激素避孕药醋酸甲羟孕酮(MPA)促进HIV-1复制。

性激素会影响 HIV的传播。Wessels JM等[3]分析了内源性和外源性性激素作用下女性下生殖道免疫力和HIV-1易感性的变化。结果表明,雌激素调节炎细胞因子生成、Th17细胞分化、DC介导抗原摄取、抗菌肽的减少,IgG和IgA分泌增加,使得HIV的易感性下降。孕激素调节的目标细胞表达CXCR4和CCR5、Th2细胞因子反应、CD1a+朗格汉斯细胞、DCs介导的抗原摄取、抗菌肽等增加,IgG和IgA分泌减少,使得HIV的易感性增加。醋酸甲羟孕酮(MPA)调节的炎性细胞因子和CCR5+CXCR4+CD4+目标细胞增加,DCs诱导T细胞增殖和抗菌肽减少,使得HIV的易感性增加。

HIV感染及低CD4+水平可引起育龄女性性激素紊乱,继而导致机会性感染以及月经不调、闭经、不孕不育等临床表现。因此早期筛查性激素,可针对性激素水平进行相关治疗,提高机会性感染的救治率和调节女性体内激素处于正常水平。由于激素途径可以在体内进行安全的调节,为未来将性激素用于HIV的治愈提供了一种潜在的辅助治疗途径。

1.2 人乳头瘤病毒(HPV) 宫颈癌是全球女性中第四大常见癌症,HPV16型和18型是导致宫颈癌的主要原因。宫颈癌的进展与HPV的复制、感染以及病毒蛋白的功能、位置、外界刺激(如激素)有关。

性激素会影响HPV的复制和传播。HPV 整合到宿主基因组中,雌激素和孕激素促进癌蛋白 E6 和 E7 的表达;E6使肿瘤抑制蛋白 p53 失活、抑制细胞凋亡,E7 使肿瘤抑制蛋白 Rb 失活、细胞周期停滞。研究表明这些作用是通过病毒癌基因中的雌激素和孕激素反应元件启动的[4]。HPV利用雌激素信号传导机制,将HPV DNA病毒越多地整合到宿主 DNA 中,增加复制。孕激素通过调节病毒转录的糖皮质激素反应元件,增加了某些类型HPV的转录,包括HPV-16。詹姆斯等通过细胞培养、动物模型以及临床病例的证据,提出了雌激素有促进HPV 阳性宫颈细胞系的致癌潜力。Lee SA等[5]在表达HPV癌基因的小鼠模型中,发现外源性雌激素通过基质雌激素受体α(ERα)促进宫颈癌;孕激素受体(PR)的基因消融促进了宫颈癌的发生,PR激活药物醋酸甲羟孕酮(MPA),可使小鼠模型中宫颈癌消退。这些结果支持ERα和PR在宫颈癌中起相反的作用,因此ERα抑制和PR激活可能成为一部分宫颈癌有价值的治疗方法。

1.3 单纯疱疹病毒(HSV) HSV分为两种类型:HSV-1 和 HSV-2。他们是导致人类终生感染的病毒,其中HSV-1的主要传播途径是口腔,而性传播是 HSV-2 的主要传播途径。

性激素会影响HSV的复制和传播。雌激素可通过一种参与HSV感染期间炎症基因表达调节的转录因子核因子κB(NF-κB)的信号通路阻断生殖道上皮细胞中的 HSV-2 病毒复制。Dhawan T在人阴道上皮细胞中HSV-2感染的抗病毒机制研究中发现雌激素通过p53途径以及下游的BST2途径共同抑制HSV-2病毒的复制,提供保护作用。此外有学者提出,增加对HSV-2保护作用的雌激素可参与未来HSV-2疫苗的开发。孕激素作用于Bcl-2启动子的PRE区域,下调抗凋亡Bcl-2mRNA的表达,促进HSV-2复制。小鼠模型的结果表明,小鼠发情期的高孕激素通过调节上皮细胞屏障和免疫功能,增加了FRT中的HSV-2易感性[6]。随后利用人阴道上皮细胞系(Vk2/E6E7)进行的体外研究进一步证明,孕激素暴露赋予 HSV-2 感染更高的易感性。

2 生殖道非典型病原体和寄生虫感染与性激素

2.1 解脲脲原体(Uu) 研究发现,Uu是迄今为止最常见的生殖器支原体,在大量接受生殖道感染专科护理的女性中被检测到,并且和各种产科并发症相关。然而,Uu的致病作用仍不清楚,及其存在与疾病发展的相关性和作为辅助因子的作用也存在争议。但是,Uu增殖受到了性激素的青睐,使怀孕期间Uu属的存在增加[7]。

Uu感染相关炎症性疾病会改变女性生殖系统的激素水平。同时,它在阴道中的定性和定量存在及其致病潜力会受年龄、激素、怀孕的影响。青春期后,女性被定植的比例高于男性。动物模型中已经证实,雌激素容易引起生殖道支原体的症状性感染。刘文娥等在Uu感染动物模型优化方案的研究中,发现雌激素预处理能增加实验动物Uu的定植率。孕期延长黄体酮给药与解脲脲原体宫颈阴道定植频率降低有关。Rumyantseva ZS等[8]研究黄体机能不全和相关妊娠障碍的指标(月经周期不规则、Uu感染)发现Uu感染与孕激素的缺乏有关。

2.2 沙眼衣原体(CT) CT仍然是全世界细菌性传播感染(STI)的主要原因,并与盆腔炎、宫颈炎、异位妊娠和不孕症等并发症密切相关。多年来的大量研究表明,女性性激素会影响沙 CT感染。在 CT中,雌激素下调参与核苷酸代谢和脂肪酸生物合成的部分重要基因,并上调与衣原体应激反应相关的基因。例如,雌激素上调的yggV、pyk、omcB、trpB、cydA 和cydB基因与衣原体存活和持久性增强有关。这种雌激素介导的基因表达改变解释了为什么衣原体感染在雌激素占主导地位的月经期更为常见。在 CT中,孕激素上调参与柠檬酸循环和糖酵解途径的基因,增加了致病性。

Guskova NK等[9]通过研究慢性衣原体感染对女性生殖器区域增殖过程的影响,结果表明慢性衣原体感染在启动高雌激素水平失衡和严重的孕激素缺乏方面起着重要的作用。Murcia-Belmonte A等[10]研究了孕激素对绵羊流产衣原体免疫及免疫应答的影响,结果显示孕激素联合接种疫苗可预防或减轻绵羊衣原体病变的严重程度。这一结果提示孕激素会增强疫苗的保护作用。

2.3 阴道毛滴虫(TV) 由原生动物TV引起的滴虫病是世界上最常见的非病毒性性传播感染 (STI),全球每年有1.43亿新病例。在女性中,这种疾病的范围可从无症状(高达 50% 的女性)迁延到严重并伴有严重后遗症(如不孕、胎盘早破、早产、低出生体重婴儿和新生儿死亡)。激素效应是Tv流行的主要驱动力,可直接影响Tv的易感性和发病机制,也可通过月经周期间接影响生殖道中铁的可用性。据推测,经期女性阴道富含铁的环境提供了有利于Tv生长和持久性的条件。寄生虫AP基因的表达在转录水平上可被铁协同上调。其中,阴道毛滴虫AP65-1基因的铁诱导转录涉及的三个Myb样转录因子(tvMyb1、tvMyb2 和 tvMyb3),它们差异结合两个紧密间隔的启动子位点(MRE-1/MRE-2r 和 MRE-2f)[11],能够促进滴虫的复制。

同时诸多研究结果表明,外源性性激素醋酸去甲羟孕酮 (DMPA) 和口服避孕药(OCPs)的使用可降低患滴虫病的风险[12]。

3 生殖道细菌和真菌感染与性激素

3.1 淋病奈瑟菌(Ngo) 淋病的发病率占我国性病报告总数的首位,并呈上升趋势。Ngo作为淋病的病原体,人类是其唯一的天然宿主,在大多数女性呈无症状感染。流行病学表明有症状的淋病和正常的女性荷尔蒙周期之间存在联系。

Francis等通过多重免疫测定法和微阵列数据的基因集富集分析 (GSEA) 检测了激素周期细菌感染小鼠子宫角的情况,得出结论,雌性野生型小鼠对Ngo感染的宿主反应是由主要的性激素决定。阳慧芝等[13]研究了雌激素对Hela细胞淋球菌感染模型IL-6、IL-8、nlrp3表达的影响,发现雌激素可下调淋球菌感染诱导的人HeLa中IL-6、IL-8、nlrp3 mRNA等促炎因子的表达,抑制了黏膜免疫,起到促进淋球菌感染的作用。之前的研究表明,非生理浓度的类固醇激素对淋球菌具有抑制作用。Edwards等研究了生理浓度的雌激素和孕激素对淋病菌活力的影响,结果表明,生理浓度的雌激素和孕激素在体外会促进淋球菌的生长。

3.2 大肠杆菌(ECO) ECO是人和动物肠道中最主要和数量最多的一种细菌,但也可以阴道中被分离出来。随着月经周期的变动,ECO可上行向子宫内膜迁移,并且可能导致子宫内膜污染。ECO一直被认为是子宫感染的主要细菌,而且患有ECO感染的孕妇由于其对妊娠进程的影响(包括新生儿的感染)尤其受到额外关注。

近年来,也有文献报道了性激素对ECO的影响。Qian C等[14]研究了雌激素和孕激素接种ECO引起子宫积脓的母犬子宫组织病理学和超微结构的变化。结果表明,患犬子宫内膜组织病理和超微结构变化均伴有子宫积脓的诱导,且受不同激素模式和大肠杆菌的影响。雌激素对ECO的毒力和致病性有很强的抑制作用,削弱了ECO的致病性。相反地,孕激素是ECO导致犬子宫积脓所必需的。Cui L等[15]研究孕激素对ECO和脂多糖诱导的牛子宫内膜上皮细胞炎症反应的影响及其可能的机制,结果表明孕激素具有抗炎作用,并通过NF-κB和MAPK通路抑制ECO菌的感染。Liu X等[16]研究了17β-雌二醇对ECO在人阴道上皮细胞的黏附中的作用,发现雌激素依赖性黏着斑激酶(FAK)和雌激素受体α(ERα)信号级联与ECO对阴道上皮细胞的黏附增加有关,这由一定浓度的雌激素促进。

3.3 白色念珠菌(AC) 念珠菌属真菌感染占据了致病性真菌感染中的绝大部分。在200个念珠菌属成员中,超过17种念珠菌能够在人体中引起疾病。其中,念珠菌阴道炎被认为是继细菌性阴道炎之后引起阴道炎的第二大原因,主要由一种机会致病性酵母-AC导致。

念珠菌属具有雌激素和孕激素结合位点,雌激素已被描述为刺激白色念珠菌的生长,以及增强几种毒力因子。这包括菌丝的形成和耐药性基因CDR1和CDR2的表达。孕激素会改变基因表达,有利于药物的抗性以及削弱酵母形成生物膜、定植和侵入宿主的能力。

Luan T等[17]探讨了雌激素在AC通过FAK磷酸化对人阴道上皮细胞黏附中的作用,结果表明雌激素能够通过促进FAK和ERα的磷酸化来增强AC对人阴道上皮细胞的黏附。Gonçalves等[18]研究孕激素和酸性环境(pH=4) (单独或联合)对AC生物被膜转录组的影响,结果表明在酸性条件下,孕激素的存在降低了AC生物膜的生物量和结构凝聚力,弱化了AC的致病性。

综上所述,关于性激素对雌性动物生殖系统感染的研究还存在着一些问题与不足:实验研究结果不一致,可能由于特定激素、激素浓度、细胞类型或生殖道区域、激素细胞系的反应性、动物模型等造成的。还需进一步的机制研究来明确性激素和生殖道感染在不同生理过程、病理状态参与妇产科疾病的发生发展过程;探索性激素、生殖道感染与疾病的关系,以期为鉴别诊断、病情评估、个性化治疗提供理论依据。