汪芸吉 综述,徐海燕△ 审校

(1.重庆医科大学,重庆 400016;2.重庆市垫江县人民医院,重庆 408399)

消化不良是临床中常见的一组上腹部症状,分为器质性和功能性两大类。普通人群消化不良患病率约为20%,而功能性消化不良(FD)患病率约为16%[1]。反复就诊给FD患者造成了生理和心理的巨大困扰,目前尚无标准的药物治疗FD。罗马Ⅳ标准将FD定义为:在缺乏能解释症状的器质性、系统性或代谢性疾病证据的情况下,起源于胃及十二指肠区域的消化不良症状表现,包括餐后饱胀不适、早饱、上腹痛或烧灼感[1-2],具有以下1条或多条症状:(1)令人烦恼的餐后饱胀不适;(2)令人烦恼的早饱感;(3)令人烦恼的上腹痛;(4)令人烦恼的上腹烧灼感和没有可以解释上述症状的器质性疾病(包括上消化道内镜)的证据。FD分为2个亚型:上腹部疼痛综合征(EPS)和餐后窘迫综合征(PDS),EPS亚型的特征每周至少1 d,症状必须符合以上1条或多条,与进餐无关,如上腹部疼痛和上腹部灼热。PDS亚型每周至少3 d,症状必须符合以上1条或多条,有餐后饱胀和早饱感。出现这2个亚型症状的患者属于PDS-EPS重叠组。诊断前症状出现至少6个月,近3个月症状符合以上标准。本文对目前国内外FD的相关研究进展进行了综述。

1 病因及发病机制

FD的发病机制非常复杂,至今仍未完全阐明。目前研究认为,多种因素共同参与FD的发病过程,可能与胃肠运动异常、内脏高敏感、幽门螺杆菌感染、脑肠轴功能紊乱、肠道微生态失衡、十二指肠屏障受损与微炎症、遗传因素、精神、心理及社会因素等密切相关[3]。胃肠道微生物区系的改变已被认为是另一个潜在的致病因素。微生物变化可通过合成或消耗这些物质来改变神经递质的功能,导致情绪状态和行为的改变[4]。由于免疫系统和胃肠道微生物群的紊乱而导致的上皮屏障功能的改变,可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴调节肠道-大脑的通信[5]。心理共病、急性胃肠炎、女性、吸烟、使用非类固醇抗炎药和幽门螺杆菌感染是影响FD的危险因素。

2 治 疗

2.1一般治疗 研究发现,吸烟是FD发生的危险因素,提示戒烟可能是一种有效改变生活方式的方法[6]。进餐方式和进餐是否规律也可能影响消化不良症状。KESHTELI等[7]对4 763名普通人群的问卷调查显示,不规律进餐和快速进餐是导致FD患者症状的危险因素。与高碳水化合物相比,FD患者进食高脂肪膳食会出现更严重的恶心和疼痛不良反应,因此避免饮食脂肪可能对FD的治疗有益[8]。如患者长期食用产气食物、粗粮、高脂饮食、刺激或辛辣食物、碳酸饮料、乙醇和浓茶,会加重患者症状[3]。因此,治疗FD时需要患者调整生活方式,改善饮食习惯,再加以辅助用药可能会取得更好的治疗效果。

2.2西医治疗

2.2.1抑酸制剂 目前,国内外临床使用抑酸制剂治疗FD,如质子泵抑制剂(PPI)和H2受体拮抗剂。欧洲专家共识明确提出,PPI是治疗FD有效的方法,常用的PPI有奥美拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等[6]。目前大多数临床建议PPI从小剂量开始服用,服用2～8周,长期大剂量服用PPI并不能带来疗效,反而会导致肠道菌群过度生长。PPI治疗PD患者中EPS亚型症状的效果较佳。

在临床上常使用的H2受体拮抗剂有雷尼替丁、法莫替丁。HOJO等[9]研究发现,法莫替丁的抑酸作用可能在开始治疗3、4周后减弱。尽管法莫替丁可能有助于FD患者的早期症状改善,但有耐受作用,这种耐受现象在PPI中还未被报道。有研究表明,PPI治疗24 h时的抑酸程度和持续时间优于H2受体拮抗剂,PPI在控制FD症状方面比H2受体拮抗剂更有效[10]。最近几年的相关研究提出了一类新的抑酸药物——钾离子竞争性酸阻滞剂,已经在胃食管反流病患者中进行了测试,未来有望进行关于FD的试验。

2.2.2促胃动力药 除了抑酸制剂的使用,促动力疗法在FD的治疗中具有显著疗效,特别是PDS亚型。目前,促胃动力药物有以下几类:(1)多巴胺受体拮抗剂。甲氧氯普胺可以改善上消化道症状,加速胃排空速度和增加胃肠动力,但不良反应有锥体外系反应,老年患者在使用时需注意不良反应。多潘立酮由于不良反应比较大,目前临床建议老年患者减量使用。(2)5-HT4受体激动剂。枸橼酸莫沙比利能增强胃肠运动功能,是胃肠动力障碍疾病的常用药物。枸橼酸莫沙必利在亚洲的临床用药结果显示,其可改善FD患者早饱、腹胀、嗳气等症状[11]。盐酸伊托比利能加速胃排空,减少十二指肠胃反流,发挥促动力作用,对FD的疗效确切。伊托必利能缓解FD患者各项症状,并改善患者生活质量,且耐受性良好[12]。与甲氧氯普胺等其他促动剂相比,伊托必利不易透过血脑屏障。伊托必利的使用与中枢神经系统相关的不良反应无关,其被认为是FD患者的一种安全治疗选择。(3)乙酰胆碱酯酶抑制剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂作为一种新型的促动力药,具有松弛胃底的作用,其在日本和印度已被用于治疗FD患者。日本的一项研究表明,乙酰胆碱酯酶抑制剂——阿考替胺治疗FD是有疗效的,并推荐将其作为治疗FD的一线用药[13]。未来还需要更多的临床研究来证实其疗效。

2.2.3消化酶制剂 消化酶制剂有助于食物的消化吸收。国内相关研究提出,老年FD患者可在一线治疗方案(促动力剂或抑酸剂)基础上,辅以消化酶制剂治疗;当一线治疗方案无效时,则应积极给予消化酶制剂或促动力剂联合消化酶制剂治疗[14]。复方消化酶制剂能有效缓解FD患者症状。

2.2.4益生菌 肠道菌群组成可能是改变FD病理生理机制之一。益生菌可调节肠道菌群失调,其作为FD治疗的一种潜在方法还处于初级阶段。目前,关于FD临床试验使用的益生菌有双歧杆菌二联片、枯草杆菌二联胶囊、酪酸梭菌活菌胶囊。国外研究提出,含双歧杆菌的发酵牛奶可改善患者餐后不适和上腹部疼痛,以及腹泻和腹胀等肠道症状[15]。国外研究显示,凝结芽孢杆菌和枯草杆菌可作为PPI长期治疗的单一疗法或附加疗法[16]。王倩等[17]的随机对照研究提出,使用枯草杆菌二联活菌颗粒可有效治疗小儿FD,且不良反应发生率低,值得临床推广。白璐等[18]研究提出,乳果糖联合双歧杆菌四联活菌能更有效调节肠道菌群的种类和数量,增加胃肠动力,缓解FD患者临床症状,提高其生活质量。目前,益生菌治疗FD的研究均为小样本量的临床研究,未来需要多中心、大样本的临床研究去探索益生菌治疗FD的临床疗效。

2.2.5神经调节剂 越来越多的研究表明,心理共病在FD的发展中起着重要作用,特别是当肠道和大脑通过肠道神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴进行沟通时,焦虑、抑郁是FD发生的危险因素[1]。有研究表明,小剂量阿米替林能有效改善EPS患者消化不良症状和入睡时间,但不能减轻患者心理痛苦[19]。KOTIKULA等[20]的临床研究显示,普瑞巴林(使用8周)对幽门螺杆菌阴性、对PPI无反应的FD患者有显著疗效,特别是对以EPS为主的患者。研究表明,丁螺环酮(一种具有抗焦虑特性的5-HT1A受体激动剂)被证明可改善FD患者胃肠道症状[21]。LIU等[22]研究显示,坦度螺酮能明显改善FD患者胃肠道症状和焦虑症状,其可能与调节脑源性神经营养因子和炎性细胞因子有关。对于FD患者,临床应关注并评估其心理情况,对于具有焦虑、抑郁、烦躁等心理共病的FD患者,可以适当使用神经调节剂。

2.2.6其他 FD患者若合并幽门螺杆菌感染,则需要进行常规幽门螺杆菌根除治疗。有研究显示,根除幽门螺杆菌可长期缓解FD症状[23]。但幽门螺杆菌只解释了小部分FD病例,目前关于根除幽门螺杆菌对FD影响的研究结论不一致。PADOLE等[24]研究发现,与标准药物相比,幽门螺杆菌根除治疗对FD症状缓解没有额外的益处。在临床上常用3联药或4联药来根除幽门螺杆菌。YAGBASAN等[25]研究提出将兰索拉唑、阿莫西林、克拉霉素和次水杨酸铋作为根除幽门螺杆菌的一线药物,且这些药物的7、14 d治疗方案均是安全有效。幽门螺杆菌对常用抗菌剂的耐药率存在地理差异,并与该地区的抗生素使用情况有关,因此根除方案往往因地区而改变。

2.3中医治疗

2.3.1中药治疗 FD是一种异质性疾病,具有不同的症状类型和多种潜在的病理生理机制。在一种草药制剂中结合几种化合物可能是结合其药理作用的有利途径。比利时的一项研究发现,标准剂量利坤西托可以改善上消化道症状,且具有较高安全性[26]。我国中西药专家共识提出,枳术宽中胶囊、气滞胃痛颗粒、荜铃胃痛颗粒、荆花胃康胶丸可单独运用治疗FD,且具有较好的有效性。乌灵胶囊、枳术宽中胶囊、气滞胃痛颗粒[27]可用于治疗FD伴轻、中度抑郁/焦虑患者[28]。一项关于由香菜油和薄荷醇组成的新配方的随机、安慰剂对照临床试验结果显示,FD患者症状有所缓解[29]。YONGWATANA等[30]研究发现,姜黄能改善患者消化不良症状,提高患者生活质量,在治疗FD方面可达到与奥美拉唑相当的满意度。

2.3.2针灸疗法 当常规或草药治疗效果不理想时,可通过针灸治疗FD患者顽固性症状[31]。YANG等研究[32]表明,针刺可改善PDS患者症状,提高症状缓解率和消除率,且持续疗效超过12周。有研究显示,针灸内关、足三里治疗后即刻改善胃排空功能,缩短了胃排空的半衰期[33]。JUN等[34]研究提出,天俞、足三里、上巨虚等核心穴位可以治疗功能性胃肠道疾病。KO等[35]研究提出,治疗FD需要采用个体化的针灸疗法,根据与胃功能有关的部位来选择穴位,治疗4周能有效地缓解FD患者症状。除了作为单一疗法,针刺治疗也可以作为附加疗法使用。根据FD亚型不同,针刺治疗大多与促动力剂或PPI联合使用。针灸和药物疗法的结合比单独使用传统疗法更能改善FD患者胃肠道和心理症状,而且效果持续时间更长。

3 小 结

FD是功能性胃肠道疾病之一,在治疗上主要是对症支持治疗。目前,临床把抑酸制剂、促动力药等作为治疗FD的一线用药;对于治疗8周以上且症状无明显改善的FD(难治性FD),可考虑二线用药,如神经调节剂、针灸疗法、中药治疗等。在标准治疗中加入心理治疗可更好改善FD患者症状和生活质量。新兴研究集中在益生菌、抗生素和植物治疗剂上,但目前的临床试验研究较少,需要更多临床研究去验证。FD不能单纯看作是一种消化系统的疾病,其更是一种身心疾病,应该从饮食调节、患者心理评估、药物治疗及后期教育普及等各个方面进行治疗。此外,对FD进行详细的指导和教育,才能有助于治疗和长期的管理。