张应从，毕秋，龚霞蓉，*，张洁，李青芮，王倩，李琛蓉，成长鑫

0 前言

甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy, TAO）是一种眶周组织的慢性炎症性自身免疫性疾病[1]。TAO可累及眼外肌（extraocular muscles, EOM）、眼眶脂肪、泪腺和视神经等，表现为不同程度的眼部功能损害，严重影响患者的生活质量[2]。TAO 活动期的病理改变主要为EOM 及眶内组织炎性细胞浸润、眼眶组织水肿，此时糖皮质激素、放疗等抗炎治疗效果较好；非活动期EOM 纤维化、胶原沉积，眼眶脂肪组织增生，此时抗炎治疗效果差，只能通过手术治疗[3]。因此，及时、准确地区分这两个阶段对于制订合理的治疗方案和患者的预后至关重要。目前临床常用临床活动度评分（clinical activity score, CAS）来评估TAO 的活动性，CAS≥3 分认为处于活动期，但CAS 主观性强、敏感性和精确度低，有研究发现许多CAS 为1 分或2 分的患者对免疫抑制治疗表现出显著的反应，他们认为欧洲小组所述的CAS 临界值3 分可能并不适合亚洲人群[4]。所以寻找一个区分亚洲人群TAO 患者分期的指标是一个得深入研究的问题。MRI 具有多序列、多方位成像、软组织分辨率高以及能够进行功能成像的优点，在TAO 的诊断、活动性判断及疗效评价中起着重要作用，本文对多种MRI 影像学方法在TAO 活动性评价中的现状进行综述，为临床选择评价TAO活动性提供帮助，对提高临床制订精准治疗方案有重要意义。

1 T2WI-FS在TAO活动性评估方面的研究

EOM 是TAO 最常累及的部位。TAO 活动期主要表现为EOM水肿，即EOM在T2WI上形态增粗、信号增高。由于眼眶的背景主要由脂肪组成，在常规MRI上也表现为高信号，会对EOM 的水肿判断造成干扰。MRI 有多种脂肪抑制序列，如短时间反转恢复（short time inversion recovery, STIR）序列、Dixon 序列等，可通过不同的技术选择性抑制眼部脂肪组织高信号，并敏感的检出EOM及眶内脂肪的炎性水肿。目前，上述脂肪抑制序列已被广泛应用于TAO的活动性分期。

1.1 STIR序列

STIR序列是利用脂肪组织相对较短的T1弛豫时间（relaxation time, RT）来实现脂肪抑制，选择性抑制脂肪信号并突出含水组织，更好地显示EOM炎性水肿，并定量评估炎症严重程度[5]。为了减少个体差异的影响，MRI上将EOM与自身组织（如颞肌、脑白质）的T2WI 的信号强度比（signal intensity ratio,SIR）作为评价活动性分期的指标[6]。多项研究证明EOM 的SIR 与CAS 呈正相关，且提出了区分活动性与非活动性TAO的SIR临界值。如GE等[7]发现下直肌与同侧脑白质SIR＞2.9的临界值可较好区分活动性与非活动性TAO 患者。HU 等[8]还发现EOM 的最小SIR 以及病程可作为预测活动期和中重度TAO 患者糖皮质激素治疗疗效的指标。STIR 技术对评估TAO 患者泪腺、眼眶脂肪组织的受累程度同样适用，有研究发现TAO 患者眼眶脂肪与EOM 的SIR 也与CAS 呈显著正相关[9]，泪腺与同侧颞肌的SIR 值为2.57 时评估TAO 的分期效能最佳[10]。综上，STIR序列测量得到的SIR值可以间接反映眼眶炎性水肿程度，帮助评估TAO的活动性，但由于目前对计算SIR值所选择的对照组织及临界值无统一标准，且多为单中心研究，因而在未来的研究中还需进一步探索。

1.2 Dixon序列

Dixon 序列是一种利用水和脂肪化学位移差进行成像的新方法，可定量测量组织的水脂含量，具有扫描时间短、脂肪抑制效果好等优点[11]，该技术逐渐应用于TAO 的患者活动性评估的研究中。CHEN 等[12]和OLLITRAULT 等[13]对Dixon-T2WI 与 常 规T2WI 脂 肪抑制序列（T2-weighted imaging fat suppression,T2WI-FS）进行比较，发现Dixon-T2WI 伪影少，图像质量更佳，对TAO的诊断和分期具有较高的敏感度和特异度。其中，CHEN 等[12]认为在Dixon-T2WI 获得的EOM-SIR 结合眶内脂肪含水率可提高诊断分期效率和特异度。李若程等[14]发现TAO患者EOM的脂肪含量高于正常对照组，且EOM 的脂肪分数（fat fraction,FF）与CAS 呈显著正相关。冯晓婷等[15]进一步发现TAO患者轻度组的FF高于中重度组和威胁视力组，接受眶部治疗患者的FF 较治疗前有所提高。综上，Dixon序列可以定量测量眼眶脂肪含量及EOM的水肿程度，对TAO患者的活动性分期及严重程度分级具有重要价值。

2 DCE-MRI技术在TAO活动性评估方面的研究

动态对比增强磁共振成像（dynamic contrastenhanced MRI, DCE-MRI）是通过注射钆对比剂，反映组织微循环状态的成像方法，可动态观察器官血液灌注情况，了解不同组织的血液供应特点，反映生理和病理情况下组织的血流动力学改变[16]。DCE-MRI有多种后处理灌注模型及参数，可为TAO的活动性分期提供丰富的影像学信息。霍蕾等[17]运用DCE-MRI技术定量分析非活动期TAO 患者EOM 受累情况，发现容积转移常数在正常对照组中较高，表明正常眼外肌血供丰富，血管通透性极高，提示DCE-MRI 可以用来评价眼外肌的微循环状态。JIANG 等[18]发现非活动期TAO 患者DCE-MRI 的达峰时间延长，下直肌增强率、清除率及上直肌清除率均显著低于活动期组，提示非活动期TAO 的微循环损害和细胞间隙减少更为严重。上述研究表明TAO 患者的疾病活动性与EOM微循环之间存在一定相关性，DCE-MRI 参数指标在TAO 活动性分期的评估中具有重要意义，但目前DCE-MRI 在TAO 中的研究较少，相关参数定量分析缺乏实验数据基础，在TAO活动性评估中的应用价值还有待进一步探索。

3 弥散磁共振成像技术在TAO 活动性评估方面的研究

弥散磁共振成像技术可无创性检测体内水分子的微观运动，反映组织的病理变化情况，现该技术已被广泛应用于TAO 活动性的评估。常规的弥散磁共振成像技术如弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）等在眼眶结构显示方面存在磁敏感伪影大，图像质量差等问题，故衍生出一系列相应的高阶弥散磁共振成像技术来弥补其不足，如磁共振高清DWI（readout segmentation of long variable echo-trains DWI, RESOLVE DWI）、快速梯度自旋回波刀锋技术DWI（turbo gradient and spin-echo BLADE DWI, TGSE-BLADE-DWI）、高清DTI（readout-segmented of long variable echo-trains DTI, Resolve DTI）技术、基于分段读出平面回波成像的DTI（readoutsegmented echo-planar imaging based DTI,rsEPI-DTI）等。

3.1 DWI

DWI在细胞水平上提供关于水分子微观运动的信息，其定量参数表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）反映局部组织内水分子的运动和交换功能，TAO 患者病程中EOM 的病理改变不同其ADC 值也不相同，故EOM 的ADC 值可作为一种可靠的定量指标，为传统的SIR 值评估TAO 的活动性提供了一种补充工具[19]。已有多项研究提出ADC 值可以帮助诊断TAO 和区分其活动性[20]。王斐斐等[21]采用RESOLVE DWI 研究发现TAO 患者的ADC 值高于正常对照组，且活动期ADC值高于非活动期。FU等[22]将读出平面回波成像的DWI 和TGSE-BLADE-DWI 技术应用于TAO 患者并进行比较，结果表明TGSE-BLADE-DWI 在EOM 可视化中提供了更高的图像质量，更少的磁化伪影和几何失真，并在检测TAO活动性方面表现出相同的性能。RAZEK 等[23]发现TAO 患者泪腺的ADC 值与CAS 呈正相关，提示泪腺ADC 值也可作为TAO 诊断和疾病活动性的预测指标。WU 等[24]认为EOM 的ADC 值可作为评价TAO 患者临床活动性和监测疗效的定量指标。上述研究表明活动期TAO患者因炎症浸润，受累组织含水量增多、扩散能力增强，ADC 值较高，说明ADC值对预测TAO的活动性有良好的临床价值和理论基础，随着高清成像技术的发展与运用，DWI将为TAO患者分期提供更加准确、客观的信息。

3.2 DTI

DTI 技术是DWI 技术的深入和发展，它的成像原理是检测组织中水分子因布朗运动而产生的信号差异。可通过各向异性分数（fractional anisotropy,FA）、平均弥散系数（mean diffusivity, MD）等参数提供更多关于组织微结构变化的信息。Resolve DTI序列与常规DTI 相比，可得到更清晰的图像，能更好地观察视神经结构，减少测量偏差[25]。目前FA 值在TAO 活动期评估的应用方面存在争议，LEE 等[26]发现视神经FA值与CAS呈明显正相关，而张小辉等[27]则发现FA 与CAS 值呈负相关，造成这一差异的部分原因可能与TAO 患者的严重程度不同有关，前者TAO 患者眼肌肿胀较明显。曹一杨等[28]通过rsEPI DTI 技术定量测量患者泪腺来判断TAO的活动性，发现以泪腺FA≤0.316 联合泪腺ADC≥1.626×10-3mm2/s 为临界值可提高患者活动性分期的诊断效能。CHEN 等[29]用相同的方法对TAO 患者进行研究，发现泪腺FA 值为0.322 和ADC 值为1.604×10-3mm2/s 可作为诊断活动性TAO 的临界值。CHEN 等[30]探讨rsEPI-DTI 技术评估TAO 患者EOM 和视神经微观结构变化以及评估疾病活动性的能力，结果表明内直肌MD 值对TAO 患者具有最佳的诊断分期效能。张小辉等[31]通过Resolve DTI 技术评估TAO 患者视神经微结构的损伤，为视神经的早期损伤提供客观依据，为甲状腺相关性视神经病变的早期治疗提供帮助。以上研究表明DTI 技术能够定量测量TAO 患者视神经和泪腺FA值来帮助确定其分期，而且FA 值联合其他参数可提高TAO 患者活动性分期的诊断效能，但是DTI 技术在定量评估TAO活动性方面的应用还存在争议，后续可开展多中心、多种成像技术的横向对比研究，为TAO活动性评估提供更多更有价值的影像学信息。

4 mapping技术在TAO活动性评估方面的研究

4.1 T2 mapping

T2 mapping技术可定量测量组织的T2 RT，反映组织含水量，TAO 活动期的T2 RT 值随EOM 含水量增加而增加。多项研究[32-33]表明TAO 活动期患者T2 RT大于非活动期患者，且患者T2 RT 与CAS 及眼部症状和体征（视力、眼球运动、复视和眼球突出度）均呈正相关，这表明T2 RT 能很好地反映患者EOM 的炎症状态。陈文等[34]认为EOM T2 RT 有助于区分活动期及非活动期TAO，并提出当EOM T2 RT≥116.5 ms 时可判断TAO 处于活动期。LUO 等[35]则发现TAO 患者眼压与EOM T2 RT 值成正比，表明T2 mapping 技术可以间接反映TAO患者眼压的变化，并为高眼压治疗提供必要的客观依据。DAS 等[36]发现TAO 患者EOM 的T2 RT 与CAS 和SIR 结果相关，该研究发现与SIR 相比，T2 RT 的测量对疾病活动性的评价更稳健。WU 等[37]对TAO患者的泪腺进行多参数定量成像，发现泪腺的T2 RT是区分TAO患者分期的理想指标。有的学者还发现T2 mapping 技术可以用来预测TAO 患者激素治疗的疗效，ZHAI 等[38]研究T2 mapping 和T2 非对称回波的最小二程估算法迭代水脂分离技术在TAO 患者的应用，定量测量得到EOM 的T2 RT 平均值和水分数最大值可能成为预测其治疗疗效的指标。ZHAI 等[39]比较T2 mapping和脂肪抑制T2 mapping预测TAO患者糖皮质激素治疗效果，发现脂肪抑制T2 mapping优于传统的T2 mapping。上述研究表明T2 mapping能够为TAO患者的诊断、分期和疗效预测提供一种非侵入性的定量工具，但目前T2 mapping 技术主要应用于EOM 活动性的判断，对于泪腺、眼眶脂肪判断的研究报道较少，在未来的研究中有待进一步探索。

4.2 T1 mapping

T1 mapping技术可定量测量组织的T1 RT，无创性反映不同组织的性质及纤维化程度。滕剑等[40]利用T1 mapping 技术比较活动期组和非活动期组TAO患者之间EOM 中信号强度最高区域（“热点”）和最低区域（“冷点”）的T1 RT，发现活动期患者的T1 RT 冷点值显著高于非活动期，且T1 RT 冷点值与CAS 呈正相关。CHEN 等[41]也得出T1 RT 冷点值、SIR 与CAS 呈正相关，T1 RT 冷点值≥1000 ms 和SIR≥2.9 综合判断EOM 的活动性具有最佳的分期效能和敏感性。以上结果表明T1 mapping 技术获得的T1RT 值可以提供除EOM炎性水肿以外的其他病理信息，从而帮助有效判断TAO 的活动性，为临床选择个性化治疗策略建立更大的信心。MA 等[42]通过测量TAO 患者在T1 mapping 上的细胞外体积（extracellular-volume,ECV）分数和STIR 上的SIR，发现活动期TAO 患者组的SIR 显著升高，非活动期组ECV 与胶原体积分数和细胞外间隙成分呈正相关，且ECV＞48.1%，筛查非活动期TAO 患者EOM 纤维化的特异性为93.3%。上述研究表明T1 mapping 技术可无创性定量评估TAO 患者眼眶病理变化，是一种有效辅助临床决策的工具。

综上，mapping 技术能够定量测量T2 RT 值、T1 RT 值和ECV，分别从EOM 的含水量、脂肪浸润程度、纤维化等方面反映TAO 患者EOM 的病理生理改变，而且联合其他参数可能会有效提高TAO的分期效能，提高结果的可靠性。

5 磁化传递成像技术在TAO 活动性评估方面的研究

磁 化 传 递 成 像（magnetization transfer imaging, MTI）技术通过描述组织中自由氢原子核与结合于大分子上的氢原子核之间的磁化传递过程，间接反映大分子结构微观神经病理变化。一方面通过施加偏共振饱和脉冲抑制周围组织的信号，增加对比度，另一方面可以通过磁化传递率（magnetization transfer ratio, MTR）间接反映组织中大分子含量，了解生物组织学特性[43]。HU 等[44]和周江等[45]将该技术应用于TAO患者，发现TAO活动期患者的EOM的MTR明显低于非活动期患者，MTR 与CAS 呈负相关，且与SIR 及ADC 值相比，MTR 可以提高区分疾病活动性和CAS预测的性能。蒋文昊等[46]也发现TAO患者活动期和非活动期的泪腺MTR 存在显著差异，而且泪腺MTR也与CAS 呈负相关，证实了应用泪腺MTI 定量参数判断TAO 临床活动性的可行性。综上所述，MTR 可以间接反映EOM和泪腺的纤维化程度，有助于区分疾病活动性和CAS的预测，但是MTR在TAO的应用尚不成熟，可能受到包括脉冲序列、B1 场、有效翻转角度和偏移量在内的多重因素影响，期待未来不受上述因素影响的MTI 技术发展为常规MRI 序列的补充手段，以提高TAO临床活动性分期的评估能力。

6 人工智能技术在TAO活动性评估方面的研究

随着人工智能的发展，近年来影像组学及深度学习的研究逐年增多，并广泛应用于多种疾病的诊断、鉴别诊断及预后分析。LIN 等[47]基于深度卷积神经网络的深度学习系统，发现深度卷积神经网络能够从MRI 图像中自动检测出活动期的TAO 患者，并能规范TAO的诊断过程，辅助治疗决策。HU等[48]通过评估EOM 的T2 RT 直方图特征，发现最小T2 RT 和病程可能是预测TAO 患者活动期和糖皮质激素治疗疗效的指标；LIU 等[49]也发现T2 RT 直方图特征可以预测TAO 患者糖皮质激素治疗的疗效，所以基于直方图特征的诺模图可以帮助选择激素治疗获益最大的TAO患者。WU 等[50]建立了一个基于视神经的水-脂肪成像影像组学模型，并将其与常规影像在区分TAO伴或不伴视神经病变方面的诊断性能进行比较，结果表明影像组学可为TAO患者早期视神经病变提供可靠、客观的影像学依据。综上，通过人工智能提取TAO患者的影像特征，可以反映疾病的病理生理过程，进而辅助临床早期诊断、早期治疗、改善患者预后，这符合精准医疗的策略，但这方面的研究不多。

7 总结与展望

T2WI-FS、DWI等技术测量得到的SIR、ADC可用于评估EOM 及泪腺含水量和水分子弥散运动；此外，STIR 技术还可得到眼眶脂肪的SIR，Dixon 技术可测量EOM 的FF，这些参数都在TAO 患者炎症水肿期增加，有助于活动期与非活动期患者的鉴别。DCE-MRI可通过多参数定量及半定量分析EOM微循环状态，提高判断TAO活动性的准确性，但其具有需要使用对比剂、检查时间相对较长的缺点。DTI 通过对视神经及泪腺的FA 值和EOM 的MD 值的变化对TAO 患者进行分期，mapping 技术可为EOM 含水量及纤维化提供客观证据，MTR 间接反映EOM 和泪腺的纤维化程度，此外，影像组学与深度学习技术的发展为深入挖掘TAO 患者眼眶影像学数据提供了强有力的工具。多模态MRI 技术通过定量测量，可以更加客观地判断TAO 的活动性，弥补临床上用CAS 评估TAO 活动性的不足，甚至为TAO 发病机制的研究提供线索。但目前各类MRI技术及其参数值对于区分TAO患者活动期及严重程度方面并没有形成统一的标准，故应用MRI技术进行大样本、多中心研究实现TAO患者分期标准化是未来的研究方向。此外，血氧水平依赖功能MRI可评估肌肉的血流量和耗氧量变化，MR 弹性成像可观察组织的纤维化发展情况，在TAO患者眼外肌病理变化的评估中可能也具有较大潜力，期待未来更多有价值的技术和研究为TAO 的活动性评估提供更多影像学依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：龚霞蓉设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改；张应从起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的数据；毕秋、张洁、李青芮、王倩、李琛蓉、成长鑫获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；龚霞蓉获得了云南省高层次卫生计生人才培养基金项目资助。全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。