李冬梅,张世斌,陈剑,俞根

作者单位： 337000 江西省萍乡市,萍乡赣西肿瘤医院肿瘤内一科

结直肠癌是原发于大肠上皮组织的恶性肿瘤。在癌症范围内,结直肠癌发病率在全球范围内排名第三,病死率则排名第二位,是恶性度极高的癌症之一,严重威胁患者生命[1]。有研究表明,血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等肿瘤标志物与结直肠癌具有相关性,VEGF是促进血管内皮细胞生长的因子,具有肿瘤内皮细胞增殖的作用[2],TGF-β是一种转化生长因子,可促进肿瘤内新生血管生成,二者与肿瘤分化程度、疾病进展及淋巴结转移有密切关系,且在肿瘤患者血清中呈高表达,故而二者水平可间接反映疾病治疗效果。卡培他滨片是治疗结直肠癌的常用药物,而单一用药不仅疗效有限且长期应用容易产生耐药性。近年来,靶向药物的推广使癌症治疗从单纯化疗走向联合应用分子靶向治疗的新领域[3]。安罗替尼是近年临床应用较多的抗肿瘤靶向药物,可抑制激酶突变体活性,与化疗药物联合应用具有明显抗肿瘤效果[4]。现观察安罗替尼联合卡培他滨治疗结直肠癌根治术后患者的临床疗效及预后的影响因素,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2022年11月萍乡赣西肿瘤医院收治的结直肠癌根治术后患者70例,根据信封法分为对照组(n=34)和观察组(n=36)。对照组中男19例,女15例;年龄50～71(64.45±3.41)岁;TNM分期:Ⅰ期18例,Ⅱ期9例,Ⅲ期7例。观察组中男20例,女16例;年龄48～74(64.53±3.37)岁;TNM分期:Ⅰ期16例,Ⅱ期10例,Ⅲ期10例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准,患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)年龄40～75岁;(2)符合《结直肠癌诊断指南》中有关结直肠癌的诊断标准[5];(3)预计生存期>6个月;(4)TNM分期为Ⅰ～Ⅲ期。排除标准:(1)合并精神疾病患者;(2)合并其他恶性肿瘤者;(3)合并凝血功能异常者;(4)合并免疫系统疾病者。

1.3 治疗方法 对照组予以卡培他滨片(江苏恒瑞医药有限公司生产)250 mg/m2,口服,早、晚各1次,连续服用14 d后停用7 d为1个疗程,连续治疗2个疗程。观察组在对照组基础上予以盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业有限公司生产)12 mg/次口服,1次/d,连续服用14 d后停用7 d为1个疗程,连续治疗2个疗程。

1.4 观察指标与方法 (1)VEGF、TGF-β水平:取患者空腹6～8 h外周静脉血5 ml,静置3 h后置入离心机进行离心,离心时间15 min,转速3 000 r/min,取上清液置于-70 ℃环境中保存待测,采用免疫比浊检测血清VEGF、TGF-β水平。(2)不良反应。(3)随访截至2023年4月,根据患者预后(生存、死亡)分为生存组(n=51)与死亡组(n=19),比较2组患者的临床资料,包括性别、年龄、肿瘤家族史、肿瘤直径、TNM分期、肠壁浸润度、淋巴结转移分期、化疗方案、肿瘤分化程度。

1.5 疗效判定标准 完全缓解:肿瘤病灶、临床症状完全消失且维持至少1个月;部分缓解:临床症状显著缓解,病灶缩小>50%且维持1个月以上;稳定:临床症状未缓解,病灶缩小≤50%,且维持1个月以上,或病灶增大<25%;进展:临床症状加重,病灶增大≥25%或出现新病灶。客观缓解率=完全缓解率+部分缓解率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组客观缓解率高于对照组,差异有统计学意义(61.11% vs. 35.29%,χ2=4.666,P=0.031),见表1。

表1 对照组与观察组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 血清VEGF、TGF-β水平比较 治疗前,2组血清VEGF、TGF-β水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个疗程后,2组血清VEGF、TGF-β水平低于治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血清VEGF、TGF-β水平比较

2.3 不良反应比较 观察组与对照组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(30.56% vs. 26.47%,χ2=0.143,P=0.705),见表3。

表3 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

2.4 生存组与死亡组临床资料比较 生存组与死亡组性别、年龄、肿瘤家族史、肿瘤直径比较,差异无统计学意义(P>0.05)。生存组与死亡组TNM分期、肠壁浸润度、淋巴结转移分期、化疗方案、肿瘤分化程度比较,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表4。

表4 生存组与死亡组临床资料比较 [例(%)]

2.5 结直肠癌根治术后患者死亡影响因素的多因素Logistic回归分析 将TNM分期(Ⅰ～Ⅱ期赋值0,Ⅲ期赋值1)、肠壁浸润度(T1～2赋值0,T3～4赋值1)、淋巴结转移分期(N0期赋值0,N1期赋值1,N2期赋值2)、化疗方案(卡培他滨片赋值0,安罗替尼胶囊+卡培他滨片赋值1)以及肿瘤分化程度(低分化赋值0,中分化赋值1,高分化赋值2)作为自变量,结结直肠癌根治术后患者预后作为因变量(生存赋值0,死亡赋值1),进行多因素Logistic回归分析,结果显示,TNM分期、肠壁浸润度、淋巴结转移分期、化疗方案以及肿瘤分化程度是结直肠癌根治术后患者死亡的影响因素(P<0.05),见表5。

表5 结直肠癌根治术后患者死亡影响因素的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

化疗是结直肠癌常用的治疗方法,卡培他滨作为常用化疗药,可在肿瘤组织中被催化成为5-氟尿嘧啶,进而发挥抗肿瘤功效,但长期应用会产生耐药性,影响治疗效果[6]。有研究表明,分子靶向治疗可有效抑制肿瘤生长,进一步延长患者生存期,而卡培他滨与安罗替尼二者具有协同作用,联用能够提高治疗效果,且安全性较高[7]。

VEGF可促进肿瘤细胞增殖与转移,增加微小静脉的通透性,使大分子蛋白质外渗,加快肿瘤细胞转移。TGF-β是具有靶向调控作用的多小分子,广泛参与肿瘤细胞增殖、分化、凋亡等环节。因此,血清VEGF、TGF-β水平对预测肿瘤生长、转移具有重要意义。安罗替尼是一种新型分子靶向药物,属于靶向表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,其作用机制为抑制肿瘤新生血管的生成,阻断靶分子信号传导及调控,以发挥抗肿瘤作用,该药物的特异性及肿瘤细胞针对性可弥补传统化疗药物普遍性、盲目性、耐药性及不良反应[8]。

本研究结果显示,治疗2个疗程后,观察组客观缓解率高于对照组,血清VEGF、TGF-β水平低于对照组,表明安罗替尼联合卡培他滨治疗结直肠癌根治术后患者可提高疗效,降低血清肿瘤标志物水平,延缓病情进展。分析原因为安罗替尼具有抑制肿瘤细胞再生的作用,可抑制VEGF受体及血小板衍生的生长因子受体、成纤维细胞内的生长因子受体等,中断新生血管信号传导,抑制内皮细胞增殖、浸润及新生血管生成。另外,安罗替尼可阻断肿瘤细胞生长过程,多靶点阻碍肿瘤细胞信号表达,增强肿瘤细胞特异性[9]。

化疗药物可导致严重不良反应,对机体各个器官均可能造成影响,甚至导致患者免疫力下降,故而不良反应是癌症化疗患者特别关注的方面。本研究结果显示,观察组与对照组不良反应总发生率比较无统计学差异,表明安罗替尼联合卡培他滨治疗肠直肠癌可在增强治疗效果的基础上保证其安全性。

本研究采用多因素Logistic回归分析探讨结直肠癌根治术患者死亡的影响因素,结果显示,TNM分期、肠壁浸润度、淋巴结转移分期、化疗方案以及肿瘤分化程度是结直肠癌根治术后患者死亡的影响因素。TNM分期是临床常用的肿瘤分期方法,将肿瘤分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期以及Ⅳ期,Ⅰ期属于早期,Ⅳ期为晚期,Ⅱ期和Ⅲ期为中期。肿瘤浸润会侵犯周围器官及组织,进而造成癌细胞种植于其他器官与盆腔中,且会侵犯血管及淋巴管,造成血液及淋巴结转移。有研究表明,结直肠癌早期淋巴结转移率高达39.34%～50.00%,这是由于肠壁内含有丰富的淋巴管及血管,肿瘤生长突破浆膜层后癌细胞会沿血管及淋巴管进行转移扩散,进而对患者预后产生影响[10]。由于单一化疗用药作用有限,且存在盲目性,对患者机体伤害较大,而安罗替尼作为小分子靶向药物,其高特异性可以直接作用于肿瘤细胞,不良反应少,且安罗替尼与卡培他滨具有协同作用,可增强治疗效果。肿瘤分化程度指肿瘤细胞与其相应组织正常细胞的相似度,分为高分化、中分化和低分化,越接近正常细胞,其分化程度越高,其恶性程度相对较小;与正常细胞差异越大其分化程度较低,恶性程度越高。肿瘤细胞分化程度越低,淋巴转移率会越高,且对化疗药物敏感度降低,也可影响患者预后[11]。已有相关研究表明,TNM分期越高提示肿瘤分化程度越低,侵袭性越强,其淋巴结转移可能性越大,故而预后不良患者的治疗难度较大,而根治性手术可以将病变部位切除,直接将可视肿瘤病灶清除,而安罗替尼胶囊联合卡培他滨片治疗具有协同与叠加作用,可直接杀死肿瘤细胞并抑制其转移,从而控制病情进展[12]。

综上所述,安罗替尼联合卡培他滨治疗结直肠癌根治术后患者的临床疗效确切,可有效降低VEGF、TGF-β水平,延缓病情进展,且安全性较高。TNM分期、肠壁浸润度、淋巴结转移分期、化疗方案以及肿瘤分化程度是结直肠癌根治术后患者死亡的影响因素。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。