陈海燕

作者单位： 350001 福州市,福建省立医院门诊西药房

肝癌是消化系统多见的一种癌症,该病起源于肝脏,早期无明显症状,随着病情进展可导致患者出现右上腹疼痛、反复恶心呕吐、食欲不振等症状,患者在确诊时病情常已进展至中晚期,错过了临床最佳治疗时机[1]。临床常采用肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗中晚期肝癌患者,但仅采用TACE治疗并不能彻底清除病灶,仍有部分残留,术后还需结合化疗药物辅助治疗[2]。阿帕替尼是我国自主研发的多靶点抗肿瘤药物,其治疗中晚期肝癌的效果显著,且具有服用简便、抑制新生血管生成的优势[3]。基于此,现观察TACE后口服阿帕替尼治疗中晚期肝癌的疗效,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年11月—2021年11月在福建省立医院进行治疗的中晚期肝癌患者80例,按照随机数字表法分为常规组与阿帕替尼组,各40例。常规组中男25例,女15例;年龄25～77(55.35±6.34)岁;病灶直径3.5～9.0(5.02±0.45)cm;巴塞罗那(BCLC)分期:B期36例,C期4例。阿帕替尼组中男24例,女16例;年龄26～75(55.24±6.45)岁;病灶直径3.0～8.5(5.01±0.56)cm;BCLC分期:B期35例,C期5例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会审核并批准,且患者对本研究知情并签署相关文件。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南》[4]中的中晚期肝癌诊断标准病理;(2)符合TACE治疗指征;(3)心、肺等重要脏器功能正常;(4)术前未接受过相关治疗。排除标准:(1)癌细胞远处转移者;(2)合并系统性疾病者;(3)合并门静脉癌栓者;(4)合并其他类型恶性肿瘤者;(5)对本研究药物过敏者。

1.3 治疗方法 患者均接受TACE治疗:于患者股动脉使用Selding穿刺,并插入导管进行肝动脉造影,给予盐酸表柔比星注射液(浙江海正药业股份有限公司生产)50 mg经导管一次灌注,将微导管插至肿瘤供血动脉,选取碘化油注射液(法国GUERBET生产)10 ml通过微导管注入预防栓塞。术后,常规组患者给予保肝、抑酸、止吐等常规治疗,阿帕替尼组患者在常规组基础上于TACE后4 d予以甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)初始剂量为0.50 g/次口服,1次/d,而后根据患者耐受情况于1～2周后调整用药剂量,对于出现严重不良反应者减至0.25 g/次,1次/d。2组患者均持续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)无进展生存率:随访1年,比较2组患者无进展生存率,患者自治疗开始至明确为疾病进展定义为无进展生存。(2)甲胎蛋白(AFP)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平:分别于治疗前与治疗3个月后采集2组患者空腹静脉血5 ml,转速1 500 r/min离心20 min取血清;采用电化学发光免疫法检测AFP水平,采用酶联免疫吸附法检测VEGF、MMP-9水平,所用检测试剂盒均为杭州晨诺生物科技有限公司生产。(3)肝功能指标:制备血清方法同(2),应用全自动生化分析仪检测、比较2组患者总胆红素(TBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(Alb)水平。(4)不良反应:治疗期间记录2组患者发热、腹痛、蛋白尿、三叉神经痛等发生情况。

2 结 果

2.1 无进展生存率比较 随访1年,阿帕替尼组无进展生存率为87.50%(35/40),高于常规组的27.50%(11/40)(χ2=29.463,P<0.001)。

2.2 AFP、VEGF、MMP-9水平比较 治疗前,2组血清AFP、VEGF、MMP-9水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组血清AFP、VEGF、MMP-9水平低于治疗前,且阿帕替尼组低于常规组(P<0.01),见表1。

表1 常规组与阿帕替尼组治疗前后AFP、VEGF、MMP-9水平比较

2.3 肝功能指标比较 治疗前,2组血清TBil、ALT、Alb水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组血清TBil、ALT水平高于治疗前,血清Alb水平低于治疗前,但阿帕替尼组血清TBil、ALT水平低于常规组,血清Alb水平高于常规组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 常规组与阿帕替尼组治疗前后肝功能指标比较

2.4 不良反应比较 阿帕替尼组不良反应总发生率为7.50%,低于常规组的40.00%(χ2=11.665,P=0.001),见表3。

表3 常规组与阿帕替尼组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

肝癌指发生在肝脏的恶性肿瘤,具有较高的发病率及病死率。大多数患者在发病早期因无明显症状导致错过最佳治疗时机,而中晚期肝癌患者单纯依靠手术治疗效果欠佳[5]。TACE是临床治疗中晚期肝癌较常用的一种姑息性手术,指在肿瘤供血动脉内置入导管,并将栓塞剂与化疗药通过导管注入病灶的微创疗法,该术式具有可重复、创伤小等优势,可有效抑制肿瘤进展,有利于延长患者生存期,但具有侧支血管再生、病灶清除不彻底等不足,部分患者会出现术后复发、需多次治疗等情况[6-7]。因此,TACE后联合药物治疗进一步对肿瘤细胞灭活,对降低患者复发率、延长生存期十分重要。

目前,阿帕替尼是临床治疗中晚期肝癌应用率较高的一种广谱抗肿瘤药物,现广泛用于非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌及胃癌等恶性肿瘤的治疗,该药物能抗血管新生,抑制肿瘤细胞增殖,并高度选择性竞争血管内皮生长因子受体-2的受体结合位点,有效隔断下游信号传导,进而抑制酪氨酸激酶生成,抑制肿瘤新血管生成[8-9]。本研究结果显示,随访1年,阿帕替尼组无进展生存率高于常规组,且不良反应总发生率低于常规组,表明TACE后口服阿帕替尼治疗中晚期肝癌患者可提高无进展生存率,降低不良反应发生风险,与武健等[10]研究结果相似。

MMP-9属于基质金属蛋白酶超家族成员中的一种明胶酶,VEGF对血管内皮细胞具有高度特异性,二者在血管生成过程中具有重要的调控作用,其水平升高可促进肿瘤细胞转移及增殖。血清AFP是一种肿瘤标志物,可反映病情严重程度。TBil、ALT是反映肝功能的重要指标,当患者肝脏受损时,其水平会异常升高;当机体营养状态下降时Alb水平也随之下降。因此,肝癌患者在采用TACE治疗后,肿瘤微环境处于缺氧及缺血状态,血清AFP、VEGF、MMP-9、TBil、ALT、Alb均会介导肿瘤新生血管生成,促进肿瘤复发、疾病进展[11-12]。阿帕替尼属于酪氨酸激酶抑制剂,其能抑制VEGF合成并抑制VEGF与血管内皮生长因子受体-2结合,从而达到抗血管生成的作用,该药还能直接抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移,并调节肿瘤免疫微环境,从而抑制肿瘤生长[13-14]。本研究结果显示,治疗3个月后阿帕替尼组血清AFP、VEGF、MMP-9、TBil、ALT水平低于常规组,Alb水平高于常规组,表明TACE后口服阿帕替尼治疗中晚期肝癌患者能显著抑制肿瘤组织新生血管生成,降低对肝功能的影响,延缓病情进展,与凌冰等[15]研究结果一致。

综上所述,TACE后口服阿帕替尼治疗中晚期肝癌可有效抑制肿瘤组织新生血管生成,降低对肝功能的影响,延缓病情进展,提高无进展生存率,且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。