马士芬 李兵 陈振 华明磊 王雪萍

患者,男性,75岁。因“呕吐、腹泻2个月”入院。患者2个月前无明显诱因出现进食后呕吐,呕吐物主要为胃内容物,伴有反酸、烧心,上腹部阵发性隐痛,腹泻(3～5次/d,黄色稀水样便),外院完善结肠镜检查未见明显异常。查体:两侧面颊发红,局部皮肤毛细血管扩张。双肺呼吸音清,未闻及明显干湿啰音。心率106次/分,律不齐,第一心音强弱不等,各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。腹部平坦,触软,上腹部压痛,无反跳痛,肝脾肋下未及,移动性浊音阴性,肠鸣音5次/分。入院后给予止泻、抑酸护胃、改善肠道菌群和营养支持等对症治疗,效果不佳,仍腹泻明显。

入院后查降钙素原:29.41 ng/mL。肿瘤标志物:铁蛋白316.49 ng/mL,糖类抗原125 40.1 U/mL,甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原153、糖类抗原199在正常范围内。生化全套:钾2.84 mmol/L,镁1.09 mmol/L,空腹血糖6.86 mmol/L,胱抑素C 1.37 mg/L,总胆红素24.47 μmol/L,直接胆红素9.03 μmol/L,同型半胱氨酸20 μmol/L,其余未见异常。尿常规:白细胞 2/μL,胆红素+。大便常规:黄绿色、水样便,隐血+。血常规+C反应蛋白、凝血五项、感染筛查未见明显异常。腹部彩超:肝脏实性结节。胸部CT:左肺下叶纤维灶,冠状动脉多发钙化。全腹部强化CT:十二指肠球部占位;肝内多发占位,考虑转移瘤可能性大;肝门区多发肿大淋巴结;右侧肾上腺占位,转移瘤待排;升结肠肿胀,建议进一步检查,排除缺血性结肠炎;前列腺钙化(图1)。胃镜:见幽门狭窄,内镜通过困难,幽门口及十二指肠球部黏膜见新生物,球腔狭窄,取活检7块,质脆(图2)。病理及免疫组化:神经内分泌瘤(G3),免疫组化:Syn(+),CgA(+),CD56(-),Her-2(-),P53(野生型),Ki67约40%(图3)。结合患者症状、查体及辅助检查,诊断为十二指肠神经内分泌瘤并肝转移,给予奥曲肽治疗后腹泻症状明显改善,但患者自诉呕吐症状较前加重,患者家属了解病情后拒绝针对肿瘤相关治疗,自行出院。

A:十二指肠球部内侧壁显著增厚,呈半球形软组织肿块,密度均匀,边缘尚光整。动脉期轻度强化,静脉期进行性强化,延迟期强化程度减低;B:肝实质密度不均匀,见多发大小不等类圆形稍低密度影,部分融合成块,边缘不清,增强扫描可见环形强化,肝门区多个轻度肿大的淋巴结影;C:右侧肾上腺见类圆形低密度灶,截面约2.1 cm×3.1 cm,边缘清,CT值约1HU,增强扫描呈中度强化

A:幽门狭窄,内镜勉强通过;B:十二指肠球部黏膜可见大小不一的结节样隆起,部分表面呈绒毛样改变,球腔狭窄,质脆

A:十二指肠球部病变活检病理:可见细胞大小较一致,多角形,柱状,核呈圆形,胞质中有红染颗粒,形成实性细胞巢,细胞巢周围可见栅栏状排列,核分裂少见(HE×100);B:免疫组化 CgA阳性(×100);C:免疫组化 Syn阳性(×100)

讨论神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)[1]是起源于分布全身的神经内分泌细胞的少见肿瘤,以胃肠胰NEN多见,十二指肠神经内分泌肿瘤( duodenal neuroendocrine neoplasm,dNEN)占胃肠胰NEN的3.5%～5.6%[2]。根据增殖指数和分化程度,NEN可分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)和侵袭性较强的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)。根据发病部位不同,临床表现存在差异,在最初诊断时,常表现为淋巴结和/或远处转移(特别是肝转移)为主[3]。合并肝转移的小肠NEN多伴有类癌综合征,主要表现为皮肤潮红、腹痛、腹泻、心脏瓣膜病等,考虑与肿瘤分泌的5-羟色胺、胃泌素和生长抑素等激素进入体循环有关[1]。

本例患者诊断为dNEN合并肝转移,其临床表现较为典型,如局部皮肤毛细血管扩张、阵发性腹痛、腹泻等,均符合类癌综合征表现,并且对于腹泻的治疗,使用生长抑素类似物效果较好。血液检查中降钙素原(procalcitonin,PCT)明显升高是该患者的特点之一,排除严重感染、脓毒血症、创伤、非感染性全身炎症等其他疾病后,考虑与NEN相关。PCT[4,5]是一种由116个氨基酸组成的多肽,几十年来一直作为细菌感染的敏感性和特异性血清生物标志物。该蛋白质主要由甲状腺滤泡旁细胞释放,部分由位于肺和消化系统的神经内分泌细胞释放。目前,有相关报道已经把PCT作为甲状腺髓样癌诊断与随访的生物标志物。对于dNEN中PCT水平升高的病例报道较少。查阅文献后发现[6],PCT明显升高的NEN均合并肝转移,且与疗效及预后密切相关,考虑除了与NEN分泌PCT增多有关外,还与肝转移后导致肝脏对PCT的灭活减少相关。因此,在临床工作中对于没有明显感染征象,但PCT明显升高的患者,需警惕NEN的可能,同时可作为已确诊患者疾病变化的监测指标。

根据2019年世界卫生组织胃肠胰神经内分泌肿瘤分级标准,对NEN进行病理分类或分级[1,7],分为NET和NEC,NET依据增殖活性,进一步分级为G1、G2和G3。其中NET G3被命名为高级别神经内分泌瘤,Ki-67阳性指数通常以20%～60%居多。本例患者病理提示为神经内分泌瘤(G3),Syn(+),CgA(+),CD56(-),Her-2(-),P53(野生型),Ki67约40%。病理分级可为NET G3。药物治疗方面,NET G3对以铂类为基础的化疗不敏感,可采用生长抑素类似物、靶向药物、核素治疗和替莫唑胺为基础的化疗。有研究显示,NET G3的5年生存率可达29 .1%。

多数NEN症状不典型,发现时已经出现远处转移。随着内镜诊疗技术的发展、病理活检率提升及免疫组化的应用,胃肠NEN的诊断率逐渐上升,但依然缺乏对大样本的调查研究以及治疗后的随访。本例十二指肠球部的NEN合并肝转移较为少见,且伴随PCT的明显升高,对进一步了解该类疾病提供了新的思路,具有一定价值,期望以后能针对PCT在NEN疾病诊疗中的应用进行更多的研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。