袁文超，郑 宁

（陕西省丹凤县医院，陕西 商洛 726200）

缺血性脑卒中约占脑血管疾病的80%，可导致患者出现严重的神经功能缺损。炎症反应参与了急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）后的缺血性脑损伤。脑组织缺血后，血脑屏障被破坏，中性粒细胞和淋巴细胞进入中枢神经组织。研究表明，卒中后3 h，缺血脑组织中可发现中性粒细胞浸润。较高的外周中性粒细胞/ 淋巴细胞比值（neutrophilto.lymphocyte ratio，NLR）可加重AIS 患者的神经功能缺损及90 d 神经功能恢复不良[1]。这些研究均提示AIS 患者外周免疫细胞与其预后密切相关。L.3.n.丁基苯酞（L.3.n.butylphthalide，NBP）可缓解AIS后的炎症反应，从而发挥卒中后的脑保护作用。本研究旨在观察NBP 对AIS 患者发病后1 个月中性粒细胞和淋巴细胞计数的影响。

1 资料与方法

1.1 基线资料

本 研 究 纳 入 自2020 年7 月1 日 至2021 年7 月31 日连续收住在陕西省商洛市丹凤县医院神经内科病房的256 例年龄18 ～80 周岁、发病72 h 内的AIS 患者。排除标准：由动脉夹层、血管炎、烟雾病等其他疾病导致的脑卒中；由恶性肿瘤或血液疾病导致的血液高凝状态；存在其他器官功能不全；对本研究中所用药物过敏；行血常规检查发现1 周内有感染。本研究经江苏大学附属医院临床试验伦理委员会批准。收集所有患者的人口统计学特征和危险因素，包括：性别、年龄、高血压史、糖尿病史、心房纤颤吸烟、体质指数。患者入院时及出院前均完善美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、头颅MRI、MRA 或头颅CT、CTA 扫描、12 导联心电图、动态心电图、经胸超声心动图等检查。血液标本在入院后24 h 内采集并行血常规、生化等指标检测。免疫细胞指血常规中的白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及NLR。

1.2 方法

所有患者入院后均按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[2]进行治疗。根据患者或家属意愿决定是否使用丁苯酞氯化钠注射液（生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司；批准文号：国药准字H20100041）治疗，静脉滴注，25 mg/ 次，2 次/d，共治疗14 d。患者出院后进行脑卒中二级预防治疗。患者于发病后1 个月至门诊复查血常规。中性粒细胞差值= 入院时中性粒细胞计数.发病后1 个月中性粒细胞计数；淋巴细胞差值= 入院时淋巴细胞计数.发病后1 个月淋巴细胞计数；NLR 差值= 入院时NLR.发病后1 个月NLR。

1.3 统计学方法

所有统计学分析均通过SPSS 软件（v25.0）执行。通过卡方（χ²）检验或费舍尔精确检验比较分类变量。连续变量以平均值± 标准差（±s）表示，非正态分布连续变量则以中位数（四分位间距）表示。通过独立样本t 检验或U 检验比较连续变量，配对t 检验或秩和检验比较免疫细胞指标。将单因素分析中所有P ＜0.05 的免疫细胞指标逐个纳入多因素Logistic 分析模型中，并校正年龄、性别及单因素分析中P ＜0.1的危险因素，分析这些指标是否与使用NBP 独立相关。所有检验均为双侧，P ＜0.05 被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的一般特征

共计256 例AIS 患者连续纳入本研究，其中12例（4.69%）失访，3 例（1.17%）行血常规发现1 周内合并感染。最终241 例患者纳入队列研究，分为非NBP 组（n=179）和NBP 组（n=62）。与非NBP 组比较，NBP 组的年龄、入院时NIHSS 评分、中性粒细胞差值、NLR 差值较高（P ＜0.05），发病后1 个月的中性粒细胞计数、NLR、淋巴细胞差值较低（P ＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者临床特征的比较

2.2 与使用NBP 独立相关的固有免疫细胞指标

将发病后1 个月的中性粒细胞计数、NLR、中性粒细胞差值、淋巴细胞差值、NLR 差值逐个纳入多因素Logistic 回归分析模型中，并对上述指标分别校正年龄、性别及单因素分析中P ＜0.1 的危险因素（包括糖尿病、入院时NIHSS 评分），发现中性粒细胞差值、淋巴细胞差值、发病后1 个月NLR 与使用NBP 独立相关（P ＜0.05）。详见表2。

表2 多因素Logistic 回归分析与使用NBP 独立相关的免疫细胞指标

3 讨论

缺血性脑卒中发生后的超急性期，机体即开始启动炎症反应，成为缺血脑组织损伤的主要机制[3]。现阶段，AIS 患者的外周免疫细胞成为一个潜在的治疗靶点。NBP 是国际上首个作用于AIS 多个病理环节的创新型药物，可以通过促进轴索生长、神经元增生等机制促进神经功能的恢复[4]。脑卒中发生后的数天内，中性粒细胞是进入脑组织的主要外周免疫细胞。进入脑组织后，中性粒细胞会通过激活血小板、促进血栓形成、损害血管内皮细胞等机制加剧缺血脑组织的损伤[5]。因此，脑卒中后进入脑组织的中性粒细胞越多，其对脑组织造成的损伤越严重。本研究发现，与未使用NBP 的AIS 患者相比，使用NBP 的患者发病后1个月的中性粒细胞计数显著降低。中性粒细胞差值与使用NBP 呈独立正相关。提示NBP 可显著减少AIS患者的外周中性粒细胞计数，从而减少中性粒细胞向缺血脑组织内的浸润，发挥神经保护作用。缺血性脑卒中发生1 d 后，外周T 淋巴细胞即开始向中枢神经系统浸润，同时Th1 细胞表达上调，从而导致组织损伤，该过程可持续数月。而T 淋巴细胞的另一种亚型，Th2 细胞可促进损伤组织的修复。因此，淋巴细胞在AIS 中发挥了双向调节作用。本研究发现，淋巴细胞差值与使用NBP 呈独立负相关。提示使用NBP 能延缓AIS 患者外周血淋巴细胞的减少。NBP 可能通过延缓AIS 患者外周Th2 细胞的减少从而保护缺血脑组织。NLR 是临床常用的一个反映系统炎症状态的指标，可反映外周血中性粒细胞和淋巴细胞之间的平衡，其增高可导致脑卒中程度加重、预后不良以及缺血事件复发增加[6]。本研究中，虽然两组患者入院时的NLR 无明显差异，但使用NBP 的AIS 患者发病后1 个月的NLR较未使用者显著降低，且在多因素分析中，发病后1个月的NLR 与使用NBP 之间呈独立负相关，这表示NBP 能显著降低AIS 患者的NLR 以保护缺血脑组织。

综上所述，NBP 可显著减少AIS 患者的中性粒细胞计数、NLR，并延缓外周淋巴细胞的减少，从而通过调节卒中后外周免疫状态发挥神经元保护作用。这从新的角度阐述了NBP 的神经保护机制，为AIS 患者治疗方案的选择提供了理论基础。