非药物干预治疗物质使用障碍

2023-10-27林姝均俞昭颖龚新双阮钰尔钱黎银司紫珍

生物化学与生物物理进展 2023年10期

林姝均俞昭颖龚新双阮钰尔钱黎银司紫珍刘昱*

（1）宁波大学教师教育学院，宁波 315211；2）宁波大学医学部公共卫生学院，宁波 315211；3）宁波大学医学部基础医学院，宁波 315211）

物质使用障碍（substance use disorder，SUD），又被称为药物依赖或者药物成瘾，其行为特点包括强迫性觅药/给药行为、强烈的心理渴求和高复吸率等。引起SUD 的物质包括但不局限于阿片类药物（海洛因、芬太尼、吗啡）、中枢神经系统兴奋剂（甲基苯丙胺、可卡因）、尼古丁和酒精等。根据联合国发布的《2023年世界毒品问题报告》，在2021 年，全球有超过2.96 亿人使用毒品，患有SUD 的人数增加到3 950 万，比10 年前增加了45%。由于毒品市场的扩大、治疗服务及其他干预措施的不完善，截至2021 年，仅有1/5 的SUD 患者得到了有效治疗［1］。因此，完善并普及SUD 的治疗方法是非常重要的。

阿片类物质和尼古丁使用障碍的治疗药物一般是使用与其作用机制相似的药物进行维持治疗。对于可卡因、甲基苯丙胺等精神活性物质，尚无有效的药物治疗。目前，SUD 的主要治疗方式还是以心理治疗和行为矫治为主。大量的研究证明，针刺、深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）、经颅直流刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和运动等非药物干预手段在治疗中枢系统疾病的有效性，例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、帕金森病等。因此，越来越多的研究开始关注上述非药物干预手段是否对SUD具有的潜在治疗或辅助治疗作用。

1 针刺

针刺是在中医理论指导下，运用捻转与提插等针刺手法将毫针刺入人体的一些特定穴位进行刺激并达到治疗效果（图1）。在SUD 治疗中，常用于缓解身体疼痛、改善睡眠和情绪方面等问题。针刺已经在治疗尼古丁使用障碍上应用了50 余年，针刺可以发挥麻醉剂一样的作用，并且可以减轻患者戒断药物的反应。目前的针刺治疗已发展为手动针刺、穴位按摩、电针等多项创新性针刺治疗方法，是SUD的潜在辅助治疗方法。

Fig.1 Possible mechanisms of non-pharmaceutical intervention therapy for substance use disorders图1 非药物干预治疗物质使用障碍的可能机制

1.1 阿片类药物

阿片类药物使用障碍（opioid use disorder，OUD）模型动物在药物暴露后给予不同穴位的针刺，通过观察实验动物行为改变，评价针刺对OUD 的潜在治疗作用。针刺吗啡自身给药模型大鼠的神门（HT7）穴位，可以显著减少大鼠吗啡自身给药的次数［2］。对吗啡条件位置偏爱（conditioned place preference，CPP）模型大鼠的下丘脑外侧（lateral hypothalamus，LH）进行电针（electroacupuncture，EA）治疗，可以有效降低模型大鼠的CPP 得分［3］。针刺不仅可以降低阿片类药物产生的强化或奖赏效应，同时可以缓解OUD伴随的情绪变化。比如，针刺HT7 穴位可以显著降低慢性吗啡暴露大鼠出现的焦虑样行为［4］。针刺在OUD 临床治疗应用主要是运用针刺的镇痛作用，减少阿片类药物使用剂量和频率，从而降低OUD 的发生率。比如，针刺合谷（LI4）和梁丘（ST36）穴位，显著减少OUD 患者使用美沙酮维持治疗的剂量［5］。针刺和非甾体抗炎药联合使用，可以减少患者阿片类药物使用频率和急诊次数［6］。老年骨关节炎患者进行全膝关节置换，术后72 h内使用低水平的激光针刺（laser acupuncture，LA），显著降低患者吗啡的使用量［7］。

1.2 精神活性物质

动物和临床试验都证明了针刺对于精神活性物质使用障碍潜在的治疗作用，但是结果的有效性仍然需要大规模临床试验验证。对可卡因自身给药（self-administration，SA）模型大鼠戒断期内进行1 min HT7 穴位针刺，显著降低可卡因或者压力诱导的SA行为重建［8］。针刺可以通过激活中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）的γ 氨基丁酸（gamma amino butyric acid，GABA）神经元来抑制伏隔核（nucleus accumbens，NAc）中可卡因诱导的多巴胺释放增加，从而减少可卡因的奖赏效应和最终的摄入量。HT7针刺同样可以抑制甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）SA 模型大鼠出现的行为敏化［9］。单侧电针刺其他穴位，包括筑宾（KI9）和太冲（LR3）穴位，也可以显著降低METH 诱导的行为敏化和CPP 得分［10］。合谷（LI4）针刺可以降低美沙酮维持的可卡因使用障碍患者的可卡因使用量［11］。但是一个大型临床试验却给出了不同结论。对单纯的可卡因使用障碍或者可卡因/海洛因共用使用障碍患者耳部四点针刺，并没有比假耳部针刺组或者放松治疗组在改变可卡因使用量有显著差异［12］。

1.3 尼古丁

大部分针刺对于尼古丁使用障碍的研究是在临床上完成的。少量动物实验发现，针刺 HT7 穴位可以减轻焦虑行为诱导的尼古丁暴露大鼠的给药行为重建［13］。对195 名戒烟人员的研究发现，耳穴位针刺组的戒断率明显高于尼古丁维持治疗组和耳穴位按摩组［14］。针刺结合其他干预措施治疗尼古丁使用障碍的效果更佳。比如，针刺结合耳穴位按摩比尼古丁替代疗法安全性更高，副作用更少，同时具有良好的成本效益［15］。结合心理咨询的针刺疗法，有效地减少了尼古丁使用障碍患者的尼古丁使用量和依赖评分［16-17］。值得注意的是，针刺治疗尼古丁使用障碍可能存在个体差异。个体尼古丁代谢物率越低，针刺效果越好。尼古丁代谢率高的吸烟者在针刺高频干预中可能会获得更好的戒断效果［18］。

1.4 酒精

HT7 穴位针刺可以有效降低酒精SA 模型大鼠的酒精消耗量和伴随出现的焦虑样行为［19］。HT7穴位针刺结合低剂量的纳曲松和针刺治疗比单独针刺治疗，可以更有效地减少模型大鼠的酒精的摄入［20］。HT7 穴位可以有效缓解大鼠酒精中毒引起的空间记忆缺陷［21］。HT7 穴位的针刺可能通过激活下丘脑弓形核（arcuate nucleus of hypothalamus，ARC）对伏隔核的β内啡肽输入来减弱酒精使用障碍的其他行为变化，例如酒精戒断后的震颤、焦虑样行为等［19］。临床研究发现，HT7 穴位针刺干预治疗可以减少患者对酒精的渴求程度，以及提高患者对饮酒的自我控制［22］。HT7 和经渠（LU8）穴位的针刺治疗效果比较发现，HT7穴位针刺后酒精使用障碍（alcohol use disorder，AUD）患者看到酒精的相关线索诱发的使用酒精渴求降低程度更大［22］。针刺其他穴位，包括筑宾（KI9）穴位，同样可以减少酒精使用障碍患者酒精渴求［23］。

1.5 机制

针刺HT7 穴位主要治疗失眠、记忆力减退、老年痴呆症、精神分裂症等疾病。多个研究一致性发现，HT7 穴位可以减少不同滥用物质的复吸频率，降低患者对药物的渴求程度，可能是治疗SUD 的关键穴位。针刺HT7 穴位可以调节中枢多巴胺系统和谷氨酸系统。比如，针刺HT7 穴位抑制NAc 脑区内多巴胺的释放，可能与mGluR2/3 的激活［9］、中央杏仁核（central amygdala，CeA）神经元的激活［24］有关。针刺HT7穴位可以增强VTA脑区的GABA 能神经元抑制作用［2］，可能与外侧缰核（lateral habenular nucleus，LHb）的谷氨酸能投射激活［25］有关。针刺HT7穴位可以减少SUD引起的焦虑、抑郁等情绪样行为，可能与杏仁核脑区的成熟型脑源性神经营养因子（mature brain derived nutritional factors，mBDNF）和磷酸化原肌球蛋白受体激酶B（phosphorylated myosin receptor kinase B，pTrkB）的表达增加、室旁核（paraventricular nucleus，PVN）促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）的表达减少有关［26-27］。针刺HT7 穴位可以改善由药物使用引起的认知功能损伤，可能与乙酰胆碱酯酶的活性和丙二醛的水平降低，脑海马区过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性增加［21］，从而最终降低神经毒性。

针刺其他穴位也可能起到相似的作用。例如，筑宾（KI9）和太冲（LR3）穴位可以降低METH给药后NAc 脑区中多巴胺和酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）水平，增加单胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAO-A）的水平［10］。电针刺合谷（LI4）和曲池（LI11）穴位可以有效阻止线索诱导的可卡因CPP 重建，可能与伏隔核的转录因子delta-FosB 和GluR2 表达及树突状突触密度有关［28］。电针足三里（ST36）和三阴交（SP6）穴位可以有效抑制吗啡诱导的渴求行为，这可能与腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）中谷氨酸能神经元的抑制作用有关［29］。大椎（GV14）和百会（GV20）穴位治疗可能通过抑制海马体和VTA 脑区的c-Jun氨基端激酶（JNK）的水平［21］或通过调节内质网应激反应起神经保护作用［30］，减少成瘾物质引起的神经元凋亡。

2 深部脑刺激（DBS）

DBS 是一项侵入性治疗方法，需要进行神经外科手术将电极植入脑中，通过电脉冲传递到目标脑区调节神经回路并改变传递信号来达到治疗效果（图1）。DBS治疗已被证明可以改善抑郁、焦虑等症状。DBS 治疗的目标脑区包括腹侧内囊（ventral capsule，VC）/腹侧纹状体（ventral striatum，VS）、NAc、丘脑下核（subthalamus nucleus，STN）和内囊前肢（the anterior limb of the internal capsule，ALIC）等，通过改变频率对神经调节、突触可塑性和长期神经元重组等发挥治疗作用。

2.1 阿片类药物

DBS在动物不同脑区实施低频和高频的刺激，干预效果可能有所不同。对吗啡CPP 模型大鼠的腹侧纹状体（VS）进行DBS 干预，低频（20 Hz）而非高频（130 Hz）DBS 会增强吗啡CPP 相关记忆［31］。对大鼠的NAc 脑区使用120 Hz 的DBS［32］、LH 使用130 Hz 的DBS［33-35］、前脑岛（anterior insula，AI）使用130 Hz 的DBS［36］和眶额叶皮层（orbitofrontal cortex，OFC）进行130 Hz的DBS［37］干预，均可以降低大鼠吗啡CPP 行为形成和药物诱导的CPP行为重建。对NAc核区进行DBS干预，可以降低海洛因SA 模型大鼠的海洛因摄入量［38］。STN进行高频DBS干预，可以降低海洛因SA模型大鼠戒断后药物诱导的SA重建行为［39］。在临床试验中，DBS 主要应用在NAc、ALIC［40］、VC 等脑区。对8名长期使用海洛因和多次复吸的患者进行ALIC 的DBS 治疗，5 名患者戒断时间超过3 年且对药物使用的渴求程度明显降低［41］。对4 名患有OUD 的男性患者进行NAc 和VC 的DBS 治疗，患者对药物的渴求、由药物引起的焦虑和抑郁症状均显著减少［42］。

2.2 精神活性物质

对可卡因SA 模型大鼠的NAc 壳区进行双侧160 Hz 的DBS，可以显著减弱线索诱导的可卡因SA 行为重建［43］。然而，对NAc 壳区使用130 Hz的DBS，虽然降低了可卡因SA模型大鼠的易怒样行为，但是可卡因SA 行为和行为敏化却增加［44］。对STN 进行低频（6～13 Hz）和高频（30 Hz）的DBS干预，可以降低可卡因SA模型大鼠强迫性觅药行为［45］。对前扣带、边缘下和前边缘皮质进行DBS 干预研究发现，只有边缘下皮层DBS 可以选择性减弱可卡因诱导的觅药行为，提示边缘下皮层可能是DBS 治疗可卡因复发的关键脑区之一［46］。对METH CPP 模型大鼠的NAc 壳区进行高频（130 Hz）和低频（10 Hz）的DBS 治疗发现，大鼠的消退时间降低，而且高频DBS 比低频DBS 更有效［47］。

2.3 酒精

对NAc 的DBS 干预可以显著减少大鼠的酒精摄入量［48］。在酒精喜好（alcohol-preferring）大鼠模型中，对NAc 核区进行140～150 Hz 的DBS 治疗，可以减少酒精喜好大鼠的酒精摄入量［49］。在临床方面，DBS 对于酒精成瘾的治疗方面效果较显著。对酒精使用障碍患者的NAc进行DBS治疗，患者主观报告对酒精的渴求明显降低［50］，戒断时间增加［51］，且有效改善酒精引起的强迫和焦虑症状［52］。

2.4 机制

与针刺相似，DBS 同样可能是通过调节脑内的多巴胺水平从而降低药物的渴求和复吸。DBS可以通过调节外侧下丘脑与VTA 神经元投射［53］，降低药物引起的多巴胺释放增加［54］。而多巴胺D1和D2受体在不同频率DBS对酒精的治疗作用也扮演不同角色。运用光遗传等技术发现，对包含多巴胺D2受体的NAc脑区进行高频DBS干预，可以减弱大鼠可卡因觅药行为的恢复，而包含多巴胺D1受体的NAc 脑区的DBS 刺激却没有出现相似结果［55］。但是，对NAc 脑区多巴胺D1 和D2 受体进行低频DBS 干预，可以通过选择性扭转D2DRMSNs中的突触可塑性缺陷，抑制可卡因渴求［55］。

3 重复经颅磁刺激（rTMS）

rTMS 是多次利用经颅磁技术（transcranial magnetic stimulation，TMS）进行治疗的方法，TMS 是基于电磁感应与电磁转换的原理，用刺激线圈中的电流产生的磁场穿透颅骨，作用于大脑中枢神经系统，改变大脑皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动（图1）。相比于DBS 技术，TMS 技术是无创性的刺激技术，不用直接接触人体，不用考虑手术风险。同时，结合功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、脑电图（electroencephalogram，EEG）和事件相关电位（event-related potentials，ERPs）等方法来评估神经调节。rTMS的主要治疗靶点是背侧前额叶皮层，且在治疗SUD临床研究中取得成效。

3.1 阿片类药物

大量rTMS 治疗OUD 的研究也是在临床试验中得到验证。接受美沙酮维持治疗的OUD 患者进行左背侧PFC rTMS，通过汉密尔顿抑郁评级量表（HDRS）、Barratt冲动量表II版（BIS-II）和连续性能测试（CPT）等量表发现，rTMS 显著改善OUD患者的抑郁症状、冲动控制和注意力缺陷［56］。海洛因使用障碍患者进行左背侧PFC的rTMS后，可以减少患者对海洛因的渴求［57］，这可能与大脑网络中的执行控制（executive control，ECN）-默认模式（default mode，DMN）耦合的调节有关［58］。

3.2 精神活性物质

对可卡因使用障碍患者进行PFC 的双侧rTMS（10 Hz）治疗，患者的可卡因摄入量显著减少［59］。对可卡因使用障碍患者进行背侧PFC的高频（10 Hz）或低频（1 Hz）发现，高频rTMS 组的可卡因渴求随治疗次数增加而减少［60］。但也有研究发现，经过3 个月的rTMS 治疗后，可卡因使用次数并没有伴随rTMS 治疗次数的增加而降低［61］。对METH早期戒断时期的患者进行10 d 的10 Hz rTMS 治疗发现可以减轻METH 使用后的戒断症状、缓解抑郁和焦虑状态，并有效改善睡眠质量［62-63］。

3.3 尼古丁

背侧PFC进行高频（10 Hz）rTMS治疗后，显著降低尼古丁使用障碍患者尼古丁的使用频率［64］，以及对尼古丁的渴求和尼古丁相关线索诱导的复吸行为［65-66］。一项研究将rTMS、颅电刺激（cranial electrical stimulation，CES）、tDCS 或DBS 对尼古丁使用障碍治疗效果的比较研究发现，rTMS 是最有效减少对尼古丁使用障碍患者的尼古丁使用量的干预手段［67］。

3.4 酒精

对AUD 患者的背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）进行rTMS治疗发现，酒精使用导致的抑郁症状减轻，选择性注意力提高，但是在减少酒精的渴求和酒精摄入方面没有显著治疗效果［68］。对AUD男性患者进行奇球范式、Barratt冲动量表II版和蒙特利尔认知评估（MoCA）测试后发现，高频rTMS 可以改善AUD患者酒精相关线索和冲动的注意力偏差［69］。在AUD 患者的右侧DLPFC 进行高频rTMS，有效降低了AUD患者的酒精渴求和使用［70］，减少了冲动和冒险行为［71］。

3.5 机制

多项研究表明，背侧PFC的rTMS是治疗SUD的关键脑区。比如，左背侧PFC的rTMS可以降低酒精使用障碍患者的渴求和摄入量，这可能与NAc和 mOFC 的激活［72］、血清神经轻链（neurofilament light chain，NfL）的水平的降低［73］和大脑血流动力学改变［74］有关。此外，背侧前扣带回（dorsal anterior cingulate cortex，dACC）的rTMS 可以暂时抑制AUD 患者对酒精的渴望［75］，可能是加速高频rTMS 影响dACC 的激活，激活水平随着rTMS 的速度增加而升高［76］。rTMS 干预也可以缓解SUD相关的神经回路异常。将rTMS与神经成像技术相结合，将加速对SUD 神经生物学和治疗的理解［77］。对酒精使用障碍患者fMRI 发现，右侧DLPFC 的加速高频rTMS 会影响酒精相关的线索暴露期间的注意力网络，但不会显著影响药物渴求相关的神经回路［78］。通过静息状态功能磁共振成像（rsfMRI）发现，单次TMS 治疗在低频波动（fALFF）的分数振幅中抑制右岛和丘脑的大脑活动，rTMS 可以减少左背侧PFC 和内侧眶额叶皮层之间的静息态功能连接［79］。

4 经颅直流刺激（tDCS）

tDCS 由阳极和阴极两个表面电极组成，利用恒定、低强度直流电（1～2 mA）调节大脑皮层神经元活动的非入侵性技术（图1）。阳极刺激通常是使皮层的兴奋性提高，阴极刺激则是使皮层的兴奋性降低。不同于TMS 技术通过阈上刺激引起神经元放电，tDCS 是通过调节神经网络的活性而发挥作用。由于tDCS 技术已经在神经康复领域得到应用并逐渐推广，且有效治疗运动障碍、认知障碍、痴呆、抑郁等疾病，为治疗SUD 提供又一有发展前景的安全的非药物干预技术。

4.1 阿片类药物

对OUD 男性患者在大脑的F3（阴极）和F4（阳极）区域进行7次tDCS治疗，患者的抑郁和焦虑状态，以及冲动性行为等显著降低［80-81］，但是复发率没有显著变化［82］。对接受美沙酮治疗的男性OUD 患者进行双侧tDCS 干预治疗，患者前额叶、枕骨和顶叶区域的慢脑电波（δ、θ和α）的振幅显著下降，顶叶、中央和颞叶区域的β、δ和θ频带一致性增加［83］，说明tDCS 能够有效调节OUD患者脑电波的振幅和连贯性。近几年临床上常将tDCS 与心理治疗或药物治疗联合起来进行治疗。例如，对OUD患者进行tDCS和美沙酮维持治疗发现，共同治疗组的药物渴望、抑郁和焦虑症状显著降低［84］。对OUD 患者的背侧前额叶皮质进行20 min（2 mA）tDCS 结合认知训练的发现，联合治疗更有利于改善患者的决策和执行功能［85］。

4.2 精神活性物质

tDCS 可以通过改变背侧PFC 的皮质兴奋性来调节精神活性使用障碍患者的主观渴求。多项研究表明，在背侧PFC 进行tDCS 干预，可以降低可卡因使用障碍患者的渴求程度和焦虑水平，同时提高其生活质量［86］。但是，tDCS对可卡因使用障碍患者的复吸行为治疗效果不显著［87］。右背侧PFC 进行双侧tDCS 治疗，对METH 患者出现药物渴求或者复吸的治疗效果存在差异。双侧tDCS 干预降低METH使用障碍患者的药物渴求，但是对线索诱导的立即渴望得分变高。说明在METH 相关线索暴露时期给予双侧tDCS，增加了患者对METH 的渴求［88］。

4.3 尼古丁

对尼古丁暴露的雌性小鼠PFC 进行tDCS 干预，尼古丁CPP 分数降低，伴随抑郁样行为和工作记忆改善［89］。临床试验也表明相似的结果。例如，尼古丁SUD 患者的左背侧PFC 和眶额叶皮层进行5 d、20 min、2 mA 的tDCS 治疗，患者对香烟的使用和渴求均降低［90］。同样，心理教育与tDCS 结合治疗，显著减少尼古丁使用障碍患者吸烟次数［90］。

4.4 酒精

对神经损伤的雄性大鼠进行tDCS 治疗发现，tDCS 治疗导致自愿饮酒次数减少，脑内IL-6 和IL-10水平增加，纹状体BDNF的水平减少［91］。在额叶皮层对酒精SA模型小鼠进行重复tDCS，可以显著减少小鼠酒精的摄入量和给药动机［92］。临床研究表明，tDCS 刺激左背侧PFC 可以减少酒精使用障碍患者对酒精的渴求。对患者的PFC 进行双侧tDCS 干预，也可以减少患者对酒精使用的渴求［93］和增加戒断率［94］，改善对生活质量的感知［95］。

4.5 机制

对背侧PFC 的左、右侧进行tDCS 治疗发现，左背侧PFC 与抑郁、焦虑、压力和渴求水平减少有关，右背侧PFC 与焦虑和渴求减少有关，但只有右背侧PFC的BDNF水平升高［80］。治疗AUD与治疗OUD的机制不同。对背侧PFC进行tDCS治疗可以降低患者对阿片类药物的渴望，可能的原因是IL-6 和TNF-α 的表达水平降低［81］。tDCS 可以降低酒精的使用及渴望，可能与小脑IL-6和IL-10的水平增加、纹状体BDNF 水平减少［91］有关。神经成像研究发现，酒精的复吸率降低与左背侧PFC 到激励显著性和负面情绪成瘾网络的平均连接强度增加有关［96］。vmPFC 是可卡因使用障碍使用背侧PFC 的tDCS 治疗的目标关键脑区之一。用扩散丈量成像（diffusion tensor imaging，DTI）发现，对背侧PFC 进行治疗后，vmPFC 与伏隔核之间的扩散丈量成像参数增加，同时药物成瘾患者的P3 事件相关电位发生变化，表明vmPFC 是大脑区域在药物相关线索下激活变化最大的脑区，也是tDCS治疗的关键脑区［97］。其他脑区，包括左背侧PFC和右腹内侧PFC 的tDCS 治疗可以改变与尼古丁使用障碍戒断相关的认知回路失调［98］。

5 运动

5.1 阿片类药物

临床前的研究表明，运动可以改善阿片类药物引起的抑郁、焦虑样行为和认知障碍。对吗啡暴露大鼠在戒断期内进行多项运动训练，运动训练显著改善吗啡暴露大鼠的空间学习和记忆能力损伤［99-102］，以及伴随的焦虑、抑郁样行为［103］。运动也可以降低海洛因自身给药模型大鼠自身给药的行为，表现为剂量效应曲线向下移动［104］。孕期暴露吗啡的大鼠在游泳运动后，所生后代自愿摄入吗啡量显著减少［103］。运动的治疗作用也存在性别差异。例如，雌鼠自愿体育活动的次数要多于雄鼠，运动可以减少雌雄大鼠的海洛因渴求，但是雌性鼠的复吸率高于雄鼠［105］。在临床试验中，OUD男性患者进行运动训练，患者的抑郁、焦虑症状和对海洛因的渴望程度显著降低［106］。对OUD女性患者常进行有氧体操、户外瑜伽等运动方式进行治疗，改善阿片类药物使用障碍和情绪障碍外，还可以改善女性患者骨质疏松等问题［107］。

5.2 精神活性物质

车轮运动可以减少戒断期间的可卡因SA 模型大鼠的自身给药行为［108］。慢性有氧运动可以抑制压力诱导的大鼠可卡因CPP行为重建［109］。定期游泳运动可以减少METH 戒断期间大鼠的焦虑、强迫症和抑郁样行为，以及METH 自身给药的摄入量［110］。在临床试验中，体育锻炼可以有效地增强可卡因使用障碍患者的认知功能，减少药物渴求、焦虑和抑郁症状，并改善生活质量。例如，对可卡因使用障碍患者进行跑步或者步行的训练发现，运动改善了患者在可卡因戒断期间的行为变化，以及减少可卡因的使用［111］。对METH使用障碍患者进行12 周的监督锻炼研究发现，运动干预可以缓解长期使用METH 后戒断期间的抑郁和焦虑状态，降低复吸风险［112］。使用功能性近红外光谱（fNIRS）评估METH 使用障碍女性患者大脑中的有效连接发现，跆拳道运动使得METH 使用障碍的女性患者大脑有效连接得到改善［113］。

5.3 尼古丁

尼古丁暴露后戒断期内进行跑步机运动，可以增加大鼠的戒断时间，同时伴随焦虑样行为、短期记忆和空间学习能力损伤的改善［114-115］。尼古丁不仅可以引起使用障碍、情绪或认知功能障碍，也会影响运动能力。电子烟暴露的雌鼠抓地力和游泳时间因尼古丁剂量的增加而减少［116］。在临床试验中，运动作为辅助戒烟治疗的手段，专门对于早期急性尼古丁戒断期的睡眠障碍［117］。运动可以显著改善尼古丁使用障碍患者的睡眠质量［118］。尼古丁使用障碍患者的瑜伽治疗研究发现，瑜伽显著减少了尼古丁引起的情绪变化和对尼古丁的渴求。ERPs对结果分析也表示瑜伽后P3振幅低于有氧运动即瑜伽后的神经效率提高和神经活动减少［119］。

5.4 机制

运动对SUD 的治疗机制离不开多巴胺系统和谷氨酸系统的改变。运动可以减少药物暴露后，实验动物的NAc 核区的多巴胺D1、D2、D3 受体mRNA表达减少和BDNF表达增加，NAc壳区的多巴胺D5 受体含量增加［104］。运动可以调节纹状体谷氨酸信号通路，激活GSK-3β［120］。此外，运动特异性激活红核（red nucleus，RN）-VTA-谷氨酸能通路，产生运动奖励并减少药物的使用［108］。适当的运动可以增强神经化学和神经内分泌信号传导，减少氧化应激和炎症反应带来的损伤，改善抑郁、焦虑、认知功能损害等。运动可以改善药物引起的空间记忆等认知障碍，可能与海马体的抗凋亡蛋白Bcl-2 的表达［100］、前额叶皮质的α7 烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）［121］和海马体BDNF［122］水平变化有关。产前接触丁丙诺啡导致抑郁的雌鼠在经过跑步机运动后，改善了神经元存活率、神经干细胞相关基因、BDNF和血清素的血浆水平、磷酸化肌球蛋白相关激酶受体B 型（TrkB）、磷酸化细胞外信号调节激酶（ERK）、PKA 活性、磷酸化cAMP 反应元素结合蛋白（CREB）和CREB DNA结合活性，以及抑制元素1 沉默转录因子（REST）、氧化应激和炎症反应等［123］。运动可以减轻由药物诱导的神经毒性和药物引起的抑郁、焦虑症状，这些作用与运动后炎症性细胞因子水平的系统性增加［124］、小胶质细胞激活减少及中枢和外周炎症反应的调节［125］有关。运动强度不同，治疗的效果也不同。中强度运动可以降低中枢炎症因子的含量和神经炎症作用，而低强度运动的治疗效果较差［126］。

6 总结与展望

以上5 种非药物干预方法在SUD 治疗领域都有一定的成效，且存在差异。在安全性方面，虽然已有大量研究表明5种非药物干预方法具有安全性和可行性，但是其中DBS 需要先进行神经外科手术，将电极长期植入脑中，存在术后风险，且长期治疗花费高。rTMS 亦小概率存在引发癫痫等不良事件的风险，且治疗花费高。在作用机制方面，针刺、DBS 和运动三种非药物干预手段主要针对NAc、VTA、海马（HIP）等与成瘾性物质奖赏效应相关脑区，影响谷氨酸系统和多巴胺系统，改善物质使用引起的神经炎症和氧化应激，从而起到治疗作用（图1）。rTMS 和tDCS 则是主要针对前额叶皮层进行治疗，且这两种治疗方法常与功能MRI、EEG 和ERPs 等技术结合评估神经调节。另外，rTMS 对于操作者的要求要高于tDCS，rTMS要求操作者长时间握住线圈定点刺激目标，tDCS则将电极固定于患者头部即可。

总之，针刺、DBS、rTMS、tDCS和运动等非药物干预手段无论在临床前研究（表1）还是在临床研究（表2）上对于减轻SUD都表现出较好治疗效果。因此，在缺乏有效药物治疗的情况下，非药物干预手段可以作为SUD 的潜在治疗或辅助治疗方式。对于有治疗药物的SUD 患者，可以采用低剂量药物与非药物干预结合进行治疗。非药物干预方法在现阶段主要作为辅助性治疗手段，未来的研究应注重更加明确非药物干预手段的神经生物学机制，并完善非药物干预的技术方法。