黄文森 李靖云 洪真真 康锦芬 黄思婧 陈丽云 陈 韵

1.泉州医学高等专科学校内科学教研室，福建泉州 362000；2.福建医科大学附属泉州第一医院内分泌科，福建泉州 362000

目前我国2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）人数已超1.4 亿，超重或肥胖患者占55.6%，但仅16.5%患者的血糖得到有效控制[1-2]。超重或肥胖增加糖尿病患者血糖控制的难度和心血管疾病的发生风险，而早期强化血糖控制具有减少血管并发症的代谢记忆效应[3]。本研究以新诊断的超重/肥胖T2DM患者为研究对象，探讨德谷门冬双胰岛素联合利拉鲁肽（Insulin Degludec/Insulin Aspart and Liraglutide，IDAL）强化治疗对糖脂代谢、内脏脂肪指数（visceral adiposity index，VAI）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021 年5 月至2022 年6 月在福建医科大学附属泉州第一医院内分泌科就诊的112 例新诊断超重/肥胖T2DM 患者为研究对象。根据随机数字表法将其分为IDAL 组和餐时-基础胰岛素（bolus-basal insulin，BBI）组，各56例。IDAL 组男34 例，女22 例，平均年龄（45.52±7.32）岁，高血压病10 例；BBI 组男36 例，女20 例，平均年龄（46.10±7.63）岁，高血压病12 例；两组一般资料的比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案经医院伦理委员会批准（泉一伦【2021】156号）。

纳入标准：①符合T2DM 诊断和分型标准[4]；②糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≥9.0%或空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥11.1 mmol；③体重指数（body mass index，BMI）≥24 kg/m2。排除标准：①合并严重感染或糖尿病急性并发症；②严重的心、肝、肾功能不全；③妊娠或哺乳期妇女；④近3个月曾服用降脂药。

1.2 研究方法

1.2.1 研究设计 患者监测毛细血管血糖，以FPG 4.4～6.1 mmol/L、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）＜8.0 mmol/L 作为强化治疗血糖的控制目标[5]，疗程8 周。IDAL 组晚餐前皮下注射德谷门冬双胰岛素（丹麦诺和诺德公司，生产批号：20210420）联合早餐前皮下注射利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，生产批号：20210028）；BBI 组三餐前皮下注射门冬胰岛素（丹麦诺和诺德公司，生产批号：20210318）联合睡前皮下注射甘精胰岛素（法国赛诺菲安万特制药有限公司，生产批号：20210405）。IDAL 组晚餐前德谷门冬双胰岛素起始剂量为0.25 U/（kg·d），根据FPG 调整剂量[6]；利拉鲁肽第一周起始剂量为0.6 mg/d，第二周起加量至1.2 mg/d。BBI 组每餐前门冬胰岛素起始剂量为0.1 U/（kg·d），根据2hPG 调整剂量；睡前甘精胰岛素起始剂量为0.2 U/（kg·d），根据FPG 调整剂量。胰岛素剂量通常每隔3～5 d 调整1 次。

1.2.2 观察指标 ①糖脂代谢指标：治疗前后抽取静脉血检测FPG、2hPG、HbA1c、果糖胺（fructosamine，FA）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；②胰岛素抵抗相关指标：治疗前后检测身高、体重、腰围（waist circumference，WC）并计算BMI，检测并计算稳态模型胰岛素抵抗指数（homeos tasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR），BMI=体重（kg）/身高2（m2），HOMA-IR=FPG×FINs/22.5；③VAI：治疗前后计算VAI，VAI（男）=WC（cm）/（39.68+1.88×BMI）×TG/1.03×1.31/HDL-C，VAI（女）=WC（cm）/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C[7]；④不良反应：观察胃肠道不良反应及低血糖发生情况；⑤用药依从性：采用Morisky 药物依从性量表[8]进行评价。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，采用t 检验；计数资料采用例数或百分率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后糖脂代谢指标比较

治疗前，两组糖脂代谢指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组FPG、2hPG、HbA1c、FA、TG、TC、LDL-C 较治疗前降低，而HDL-C 较治疗前升高，且IDAL 组TG、TC、LDL-C 低于BBI 组，HDL-C高于BBI 组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后糖脂代谢指标比较（）

表1 两组治疗前后糖脂代谢指标比较（）

注FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；FA：果糖胺；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇。

2.2 两组组治疗前后胰岛素抵抗相关指标和内脏脂肪指数比较

治疗前，两组胰岛素抵抗相关指标和内脏脂肪指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，IDAL组BMI、WC、VAI 较治疗前降低，且IDAL 组低于BBI组，两组HOMA-IR 较治疗前降低，且IDAL 组低于BBI组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后胰岛素抵抗相关指标和内脏脂肪指数比较（）

表2 两组治疗前后胰岛素抵抗相关指标和内脏脂肪指数比较（）

注BMI：体重指数；WC：腰围；HOMA-IR：稳态模型胰岛素抵抗指数；VAI：内脏脂肪指数。

2.3 两组不良反应和用药依从性比较

IDAL 组胃肠道不良反应发生率高于BBI 组，低血糖发生率低于BBI 组，用药依从性得分高于BBI 组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不良反应和用药依从性比较

3 讨论

糖尿病诊断后立即进行降糖治疗可显著降低全因死亡风险，采用先严后松强化方案较采用先松后严强化方案患者的肾脏和心血管疾病风险分别下降52%和33%[9-10]。德谷门冬双胰岛素是由70%的超长效胰岛素德谷胰岛素和30%速效胰岛素门冬胰岛素组成，两种组分互不干扰保持各自药效学特点，兼顾空腹和餐后血糖控制且无需多次注射[11-12]。利拉鲁肽作为人胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物，经葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素合成和分泌，还能减缓胃排空降低患者食欲从而控制血糖和减轻体重[13]。本研究显示IDAL 组强化降糖方案对新诊断的超重/肥胖T2DM 患者的血糖控制效果不劣于临床上常用的BBI 组方案，且低血糖风险低、用药依从性好，有助于改善患者的生活质量。两种方案均可改善脂质代谢紊乱，而IDAL 组由于利拉鲁肽的存在而具有进一步改善脂质代谢的优势。利拉鲁肽可通过上调肝脏PI3K 蛋白表达改善脂代谢紊乱，并提高胆固醇逆向转运来降低TC、TG 和LDL-C 水平，此外还可改善肠道菌群的组成和分布发挥降脂作用[14-16]。

BMI、WC 是反映肥胖的传统测量指标，但BMI 无法区分体重来源而WC 无法区分内脏脂肪与皮下脂肪，VAI 作为一种新型体脂指标能较好反映脂肪分布及内脏脂肪蓄积程度[17-19]。VAI 值越高糖尿病前期和T2DM 的患病风险越高，且VAI 相较于传统测量指标对识别T2DM 患者发生微血管病变具有更好的预测力[20-22]。本研究显示IDAL 组不仅可以降低HOMA-IR还能减少BMI、WC 和VAI。国内研究发现利拉鲁肽通过抑制p38 丝裂原活化蛋白激酶信号通路增强下丘脑对机体能量平衡的调节从而减轻BMI 和体脂比[23]。利拉鲁肽可显著改善超重/肥胖的T2DM 患者各部位的脂肪沉积，且BMI 越高的患者体脂构成的改善越明显，还可通过PI3K/Akt 信号通路调节脂肪形成前体细胞的分化进而缩小脂肪细胞[24-27]。此外，IDAL 在有效控制血糖的同时减少胰岛素剂量也可能间接降低BMI 并减少WC 和VAI。

综上所述，IDAL 对超重/肥胖2 型糖尿病患者的强化治疗不仅可以有效改善糖代谢指标，同时相较于餐时-基础胰岛素方案对脂代谢指标、胰岛素抵抗及内脏脂肪指数的改善更具优势，且低血糖发生率更低，用药依从性更好。