石 晶

（邹城市人民医院血液风湿免疫科，山东 济宁 273500）

安以FAB 为标准进行分型急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）又被称为急性髓细胞白血病（AML）M3，在急性白血病患者中占比约为27%，发作后APL 患者骨髓及其他造血组织中无限制地、大量地生成白血病细胞，同时抑制机体生成正常的血细胞，染色体在遗传学标志中的易位为t(15∶17)(q22；q21)，早幼粒细胞白血病- 维甲酸受体α（PMLRARα）融合基因是诱发APL 的特有基因[1]。APL 患者的典型特征如下：①骨髓正常形态发生变化，机体中增生的早幼粒细胞发生异常变化；②患者普遍存在多种不良症状；③多数患者特异性染色体为t（15∶17）；④对化疗药物较为敏感，基本不会出现耐药性，达到完全缓解状态后，能获得较长时间的生存期[2]。ATRA 与As2O3的作用机制有显著差异，As2O3作用机制是促使细胞快速凋亡，ATRA 作用机制是诱导细胞分化。基于此，本研究旨在分析了APL 患者联合使用ATRA 与As2O3的效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料回顾性分析2018 年9 月至2020 年8 月邹城市人民医院收治的82 例APL 患者的临床资料，按治疗方法分为A 组和B 组，各41 例。A 组患者男26例，女15 例；年龄21～65 岁，平均年龄（32.56±3.14）岁；体质量48.62～85.49 kg，平均体质量（68.23±4.67）kg；临床表现：单纯肝肿大11 例、单纯脾肿大9 例、肝脾皆肿大5 例；15:17 染色体易位和PML/RARa 融合基因33 例。B 组患者男25 例，女16 例；年龄23～67 岁，平均年龄（32.84±3.21）岁；体质量48.78～85.56 kg，平均体质量（68.64±4.52）kg；临床表现：单纯肝肿大12 例、单纯脾肿大8 例、肝脾皆肿大4 例；男、女性分别为25、16 例；15:17 染色体易位和PML/RARa 融合基因31 例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经邹城市人民医院医学伦理委员会批准。纳入标准：符合临床诊断APL 标准《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018 年版）》[3]且经血常规、细胞学、骨髓细胞学检查确诊。排除标准：①合并精神类疾病；②合并重要器官功能障碍。

1.2 治疗方法A 组口服ATRA。①诱导阶段：口服ATRA（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20010126，规格：10 mg）25 mg/（m2·d），治疗4～6 周直至完全缓解（CR）。②巩固阶段：达到完全缓解（CR）后，联合化疗[静脉滴注1 周高三尖杉酯碱（杭州民生药业有限公司，国药准字H33020007，规格：1 mL∶1 mg）3～4 mg/d，阿糖胞苷（国药一心制药有限公司，国药准字H20055127，规格：100 mg）100 mg/（m2·d）；静脉滴注5 d 依托泊苷（四川升和药业股份有限公司，国药准字H20045483，规格：5 mL∶100 mg）100 mg/（m2·d）]巩固。停药3 周后进行下个疗程。每次化疗后检查PML-RARα，结果呈阳性继续下个疗程的巩固阶段治疗，直至转阴；结果呈阴性，开展维持阶段治疗方式。③维持阶段：口服ATRA，25～45 mg/（m2·d），治疗2 周，停药2 周。静脉滴注高三尖杉酯碱3～4 mg/d、阿糖胞苷100 mg/（m2·d），治疗1 周。同时静脉滴注依托泊苷100 mg/（m2·d），治疗3 d 直至CR 再重复上述用药（从诱导阶段开始）。持续上述维持治疗2 年。B 组在A 组的诱导阶段静脉滴注0.15 mg/kgAs2O3（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20080664，规格：5 mg/瓶），1 次/d。其他阶段治疗方法同A 组。

1.3 观察指标①临床指标[CR 达标时间、CR 达标率、白细胞峰值、PML-RARα 转阴率、早期病死率、1 年生存率、复发率、2 年生存率]。CR：无临床症状和体征，中性粒细胞绝对值和血小板检测结果≥1.5×109/L、≥100×109/L，巨核细胞、红细胞处于正常状态。②临床体征评分。使用自制量表评价治疗前后患者临床体征改善情况，本次纳入高热、肺浸润、肾功能衰竭、浆膜腔积液等4 个项目，10 分/项，分数与严重程度呈正比。③不良反应（头痛、乏力，转氨酶升高，消化道反应，下肢静脉血栓，浆膜腔积液和水肿等）发生率。④凝血参数。采集5 mL 空腹静脉血使用全自动凝血分析仪（希森美康公司，型号：CA-1500）和配套试剂检验不同时间点（治疗前、治疗4 d、治疗7 d）的凝血参数[凝血酶原时间（PT）（乏血小板血浆，浊度法）、活化部分凝血活酶时间（APTT）（乏血小板血浆，浊度法）、纤维蛋白原（FIB）（血浆，比浊法）]。⑤输注血小板、血浆、冷沉淀物的数量。

1.4 统计学分析使用SPSS 20.0 统计学软件处理数据，以（±s）与[例(%)]分别表示计量与计数资料，分别用t与χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两种患者临床指标对比B 组患者CR 达标时间短于A 组，CR 达标率、PML-RARα 转阴率、2 年生存率均高于A组，白细胞峰值、复发率均低于A 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者早期病死率、1 年生存率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两种患者临床指标对比[例(%)]/（±s）

表1 两种患者临床指标对比[例(%)]/（±s）

CR：完全缓解；PML-RARα：早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α。

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2.2 两组患者临床体征评分对比治疗后，两组患者各项临床体征评分均降低，且B 组均低于A 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床体征评分对比（分，±s）

表2 两组患者临床体征评分对比（分，±s）

注：与治疗前对比，*P ＜0.05。

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2.3两组患者不良反应发生情况对比B 组患者头痛、乏力和下肢静脉血栓发生率均低于A 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况对比[例(%)]

2.4两组患者凝血参数对比治疗4、7 d，B 组患者PT、APTT 均高于A 组，FIB 均低于A 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者凝血参数对比（±s）

表4 两组患者凝血参数对比（±s）

PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；FIB：纤维蛋白原。

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2.5两组患者输注血小板、血浆、冷沉淀物数量对比治疗4 d、治疗7 d，B 组患者输注血小板、血浆、冷沉淀物数量均高于A 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者输注血小板、血浆、冷沉淀物数量对比（U，±s）

表5 两组患者输注血小板、血浆、冷沉淀物数量对比（U，±s）

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3 讨论

急性早幼粒细胞白血病具有发病急、病程短的特点，主要在中青年人群中较为常见。患者主要的症状表现以反复发热、眼底出血、牙龈出血、心悸及乏力为主。ATRA是临床针对急性早幼粒细胞白血病患者诱导缓解治疗的典型药物，不仅可直接通过细胞受体发挥作用，还可对患者骨髓造血细胞功能产生影响。该药物可直接通过在PMLRARα 融合蛋白RARα 部位来刺激，进而诱导早幼粒细胞更快地转化为成熟细胞，进而发挥出干预作用。虽然应用ATRA 对肿瘤细胞有较强的杀伤力，诱导肿瘤细胞的分化与凋亡。但单一应用ATRA 治疗，患者可能会出现骨髓抑制等不良反应，长时间应用不仅会产生耐药，同时还会增加疾病复发风险。As2O3其可促进线粒体DNA 突变，同时还具有加快线粒体DNA 突变、推进急性早幼粒细胞凋亡的效果。其还可通过干扰巯基酶的辅助作用，对肿瘤恶性细胞的繁殖进行破坏，最终降低该病的致死率。另外，该药物能降解PML/RARα 融合蛋白，进而发挥对疾病的治疗效果[4]。

当前临床尚未明确该病的发病病因，认为可能与血液疾病、环境及遗传因素的影响存在相关性。诱发该病的机制是17 号染色体上的维甲酸受体基因与15 号染色体上的早幼粒细胞基因共同产生PML-RAR 融合基因。应用联合使用ATRA、As2O3后，能够靶向性针对PML-RAR 融合基因产生作用，进而提升患者疾病的治愈率水平。为验证ATRA 联合As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病的临床有效性及安全性，特设计了本次研究，结果显示：B 组CR 时间、CR 率、白细胞峰值、转阴率、复发率、2 年生存率优于A 组；治疗4 d、治疗7 d，B 组患者输注血小板、血浆、冷沉淀物数量均高于A 组，提示APL 患者联合使用ATRA、As2O3，改善相关指标的效果更佳。

APL 患者使用ATRA 能使CR 率达到80%以上，ATRA的优势是在改善凝血功能障碍的基础上不会导致骨髓抑制，但是如果单一使用ATRA 易诱发致死性药物相关综合征。目前临床针对APL 细胞系或新鲜的APL 细胞联合使用ATRA、As2O3治疗，经临床研究证实，两种药物同时使用不会发生交叉耐药性，同时还能相互提升敏感，从而缩短达到CR 时间[5]。在化疗诱导阶段将患者达CR 时间有效缩短，才能使其在化疗强化阶段维持更长的CR 时间，从而使患者无病生存时间显著延长，提高长期生存率。联合使用ATRA、As2O3的优势是在化疗诱导阶段将达CR 时间有效缩短，为APL 患者达CR 后的强化和维持阶段治疗奠定良好基础[6]。

本研究显示：治疗4、7 d，B 组患者PT、APTT 均高于A 组，FIB 均低于A 组，提示APL 患者联合使用ATRA、As2O3，改善凝血系统功能的效果更佳。分析原因如下：临床相关研究结果显示，在治疗前APL 患者普遍表现为血小板、抗凝血和纤溶系统活性显著提升，大量消耗抗凝物质的问题，而ATRA、As2O3联合治疗，能降低组织因子mRNA（APL 细胞溶解产物）的总体数量，从而改善机体凝血、继发性纤溶、其他凝血障碍表现，最终降低早期APL 患者的死亡率[7]。因此，APL 患者治疗中联合使用ATRA、As2O3两种药物，能在短时间内纠正凝血状态，从而有效提高治疗APL 的效果。本研究显示，B 组患者头痛乏力、下肢静脉血栓发生率均低于A 组，表明APL 患者联合使用ATRA、As2O3发生的不良反应更少。ATRA使用后常见的药物毒性反应有头痛、乏力，转氨酶升高，消化道反应，下肢静脉血栓和水肿等，而联合用药后能在一定程度上降低头痛、乏力，转氨酶升高，消化道反应等不良反应的发生率[8]。

本研究显示：治疗后，两组患者各项临床体征评分均降低，且B 组均低于A 组，提示APL 患者联合使用ATRA、As2O3，改善临床症状的效果更佳。有研究提出，针对影响APL 患者预后效果的因素进行分析发现，如果治疗前检验患者白细胞计数超过10×109/L，提示导致预后不良的概率更高，如果使用ATRA 治疗后第5 d、10 d、15 d 白细胞计数分别＞6.0×109/L、10×109/L、15×109/L，提示患者发作高白细胞综合征和维甲酸综合征的风险更高，针对这些患者需要调整化疗方案，使用联合标准化疗方案[9]。本次研究严格坚持上述原则，针对治疗前或治疗过程中检测白细胞计数＞10×109/L 的APL 患者，在ATRA 治疗的基础上联合使用As2O3，从而获得了理想的疗效。

综上所述，APL 患者联合使用ATRA、As2O3，改善临床体征、凝血系统功能的效果更佳，安全性高，值得应用。